氟哌噻吨美利曲辛辅助治疗肠易激综合征的Meta分析

陈键林 张少华 蚁 璇：汕头市中心医院 广东汕头 515031 

氟哌噻吨美利曲辛辅助治疗肠易激综合征的Meta分析


陈键林 张少华 蚁 璇
META-ANALYSIS OF EFFECT OF FLUPENTIXOL MELITRACEN AS ADJUNCTIVE THERAPY ON PATIENTS WITH IRRITABLE BOWEL SYNDROME
CHEN Jianlin, ZHANG Shaohua, YI Xuan

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  【摘 要】 目的 系统评价氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗肠易激综合征的疗效。方法 通过检索CNKI中国知网数据库，检索有关比较氟哌噻吨美利曲辛片联合常规药物(治疗组)与常规药物(对照组)治疗肠易激综合征的随机对照试验(RCT)，采用Jadad量表对纳入文献进行质量评分，应用Revman5.0进行Meta分析。结果 共纳入20项随机对照试验，包括2 146例肠易激综合征患者。治疗组的总有效率明显高于对照组(RR=4.43，95%CI: 3.43~5.70，p＜0.05)。亚组分析显示氟哌噻吨美利曲辛片联合马来酸曲美布汀、匹维溴铵的疗效均优于相应对照组(p＜0.05)。结论 在常规药物(匹维溴铵)基础上联用氟哌噻吨美利曲辛片可明显提高肠易激综合征的疗效。
  【关键词】 肠易激综合征,氟哌噻吨美利曲辛,Meta分析

  【Abstract】 Objective To evaluate the therapeutic effect of flupentixol melitracen for irritable bowel syndrome. Methods China National Knowledge Infrastructure was retrieved to collect the randomized controlled trials (RCT) that compared the therapeutic effect of flupentixol melitracen plus conventional drug (treatment group) with conventional drug (control group).The quality score of RCT was assessed with Jadad quality scale. Meta-analysis was performed with the RevMan 5.0 software. Results Twenty RCT involving 2146 IBS patients were enrolled. The total efficacy rate in treatment group was significantly higher than that in control group(RR=4.43, 95%CI: 3.43~5.70, p＜0.05). Subcategory analysis showed that the therapeutic effect of flupentixol melitracen combined with maleate trimebutine and pinaverium was significantly superior to that of corresponding controls (p＜0.05). Conclusion Flupentixol melitracen combined with conventional drugs （Pinaverium Bromide）can improve the therapeutic effect of IBS.
     【Key words】  Irritable bowel syndrome, Flupentixol melitracen, Meta-Analysis
     【Author′s address】 Shantou Central Hospital, Shantou, Guangdong, 515031,PRC
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.02.002

  肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome,IBS）是一种与胃肠功能改变有关，以慢性或复发性腹痛、腹部不适感伴大便习惯改变和(或)大便性状异常为特征而又缺乏胃肠道结构或生化异常的慢性功能性肠道疾病。该病缺乏可解析症状的形态学和实验室检查异常的循证依据，且病因及发病机制尚未完全明确，且难以用其他常见消化道器质性改变所引起的症候群解释，临床表现各种各样，没有相对固定的症状表现，这也可能是导致相当部分患者对常规的调节胃肠动力及调整肠道菌群的药物缺乏理想的治疗反应的原因。近年相关研究发现，IBS除了与胃肠动力及内脏感觉异常等有关外，更是一种身心疾病。应激和负性情绪能引起胃肠感觉和运动功能改变，可导致多种胃肠道功能性疾病［1］；而抗焦虑、抗抑郁等精神类药物应用于肠易激综合征的治疗时间已久［2］，近年来，在常规使用胃肠道高选择性解痉剂（匹溴维铵）及益生菌等药物上，有时疗效不能满意，加上考虑应激和负面情绪等心理相关因素的影响，临床上尝试加用抗抑郁焦虑双相药物，因氟哌噻吨美利曲辛在临床应用的认可程度较高，且相关不良反应报道较少，氟哌噻吨美利曲辛近年被广泛用于协助IBS治疗，但氟哌噻吨美利曲辛片对IBS的辅助疗效及试验的质量尚罕有系统的分析和评价。为此，本文将针对这一方面的研究进行系统评价。
     1 资料与方法
1.1 检索策略
     通过CNKI数据库检索从建库至2013年9月3日的文献，检索词：肠易激综合征，氟哌噻吨美利曲辛片/黛力新。
1.2 纳入标准
     纳入本文进行分析的文献必须符合以下标准: ①氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗IBS的随机对照试验。②研究对象必须符合IBS 的临床诊断标准。③在干预措施方面，应包括氟哌噻吨美利曲辛片佐治组(常规治疗加氟哌噻吨美利曲辛片) 与对照组(常规治疗) 。④治疗组与对照组间均衡性好，具有可比性。⑤有规范的疗效评价指标。
1.3 排除标准
     文献排除标准如下: ①未设立对照组或两组间均衡性差，无可比性。②研究对象伴有恶性肿瘤、明显精神病史及其他器质性病变。③文献所提供的疗效评定指标无法转换或应用。
1.4 数据提取及质量控制
     质量控制由2名分析人员独立进行文献检索，并将检索结果进行比对，以防漏查。纳入文献用Jadad量表进行质量评分，总分1~2分为低质量文献，3~5分为高质量文献。文献纳入、数据提取和质量评价均由2名研究人员独立完成，如有异议，双方讨论以达到共识。
1.5 统计学分析
     采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.0软件进行Meta分析。异质性分析采用2检验。显著性水平的参考值设定为01。纳入研究之间无明显异质性时，使用固定效应模型；反之使用随机效应模型。对计数资料计算相对危险度(RR)及其95%CI作为系统评价的指标。绘制漏斗图，观察是否存在发表偏倚。
2 结果
2.1 检索结果
     初步检索得到105篇文献，通过阅读标题和摘要，排除66篇与研究目的无关的文献；进一步逐一阅读全文并按照纳入与排除标准进行筛选，最终共20篇文献［3-22］入选。共纳入2 064例IBS患者，其中治疗组1 040例，对照组1 024例。纳入文献见表1。

表1 纳入文献基本情况

 

研究者	出版年份	治疗组	对照组	Jadad 评分
		药物	样本量	药物	样本量
王嫱等［3］	2012年	马来酸曲美布汀+黛立新	54	马来酸曲美布汀	54	1
王卫民等［4］	2010年	马来酸曲美布汀+黛立新	30	马来酸曲美布汀	30	2
郑义珊等［5］	2011年	马来酸曲美布汀+黛立新	45	马来酸曲美布汀	35	1
张婷婷等［6］	2010年	马来酸曲美布汀+黛立新	195	马来酸曲美布汀	190	1
徐艳［7］	2009年	马来酸曲美布汀+黛立新	42	马来酸曲美布汀	42	1
王志红［8］	2008年	曲美布汀+黛立新	40	曲美布汀	40	1
徐光辉［9］	2010年	匹维溴胺+益生菌制剂+黛力新	68	匹维溴胺+益生菌制剂	68	1
孟钰［10］	2012年	匹维溴铵+黛立新	38	匹维溴铵	38	1
于德顺［11］	2009年	匹维溴铵+黛立新	38	匹维溴铵	35	1
周 茜［12］	2013年	马来酸曲美布汀+谷氨酰胺+黛立新	60	马来酸曲美布汀+谷氨酰胺	65	1
孙惠英［13］	2011年	奥替溴铵+黛立新	63	奥替溴铵	60	1
王志英等［14］	2012年	益生菌制剂+黛力新	30	益生菌制剂	30	1
秦炜炜［15］	2013年	匹维溴铵+黛立新	39	匹维溴铵	39	1
巨光淑［16］	2011年	马来酸曲美布汀+益生菌制剂+黛立新	40	马来酸曲美布汀+益生菌制剂+谷维素	40	2
谢鸥［17］	2013年	益生菌制剂+黛立新	41	益生菌制剂	41	1
李莉［18］	2013年	益生菌制剂+果胶铋+奥美拉唑+黛立新	30	益生菌制剂+果胶铋+奥美拉唑	30	1
符雪松等［19］	2010年	盐酸小檗碱+黛立新	60	盐酸小檗碱	60	1
唐鄂等［20］	2010年	莫沙比利+黛立新	35	莫沙比利	33	3
黄贾生［21］	2011年	益生菌制剂+黛立新	40	益生菌制剂	40	1
马陈福［22］	2011年	蒙脱石+黛立新	53	蒙脱石	54	2

2.2 文献质量评价
     所有文献均为随机对照试验，只有一篇文献描述了随机化隐藏，其他均未描述随机化隐藏和盲法，4篇文献描述了随访情况。
2.3 疗效评价
     纳入的20项随机对照试验均评估了氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗IBS的疗效，各研究间无统计学异质性(2=1411，p=078)，选用固定效应模型。结果显示治疗组和对照组的总有效率分别909%和701%，组间相比差异有统计学意义(RR=443，95%CI: 343~570，p＜005)(见图1)。所有患者均无明显不良反应。
2.4 亚组分析
2.4.1 马来酸曲美布汀组 共8项研究评价了马来酸曲美布汀联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗IBS的疗效。各研究之间差异无统计学意义(2=547，p=060)，应用固定效应模型。结果显示治疗组和对照组的有效率分别为903%和661%，组间差异有统计学意义(RR=514，95% CI:359~734，p＜005)。
2.4.2 匹维溴胺组 共4项研究评价了匹维溴胺联合氟哌噻吨美利曲辛片治疗IBS的疗效。各研究之间差异无统计学意义(2=005，p=100)，应用固定效应模型。结果显示治疗组和对照组的有效率分别为929%和767%，组间差异有统计学意义(RR=410，95% CI:210~798，p＜005)。
2.5 发表偏倚
     以效应大OR值为横坐标,Log（OR）值标准误为纵坐标作散点图结果如图4所示, 直观上形状不是很对称,但类似于一个倒置的漏斗,提示说明可能不存在发表偏倚。

图1 氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗IBS的总有效率（森林图）

图2 氟哌噻吨美利曲辛片联用马来酸曲美布汀治疗IBS的有效率（森林图）

图3 氟哌噻吨美利曲辛片联用匹维溴铵治疗IBS的有效率（森林图）

图4 发表偏倚分析（漏斗图）
3 讨论
     肠易激综合征（Irritable Bowel Syndrome,IBS）作为一种常见的功能性胃肠病，具有反复发作的倾向,其病因和发病机制较为复杂，至今尚未完全明确。从最初认为IBS是胃肠动力异常和内脏痛觉过敏所致，逐渐发展到脑-肠轴(The Brain-Gut Axis)学说，认为多种因素(如精神心理、肠道动力、消化道激素、感染等)与IBS的发生发展有关［23］。目前精神心理因素与功能性胃肠病的关系已取得下列共识: ①心理应激加剧消化道症状；②心理因素会改变病情，影响患者行为；③功能性消化道紊乱可能导致心理问题［24］。临床上我们也常观察到应激状态、负面情绪可作为诱因导致IBS症状的出现，而症状的反复出现或疗效欠佳又会加重患者的焦虑、抑郁等不良情绪，二者相互影响，形成恶性循环。目前治疗IBS方法主要有调节胃肠动力、促动力、调节肠道菌群、心理诱导、饮食调节等，但疗效仍欠满意。CLOUSE等［2］多数学者研究发现抗焦虑药物可提高IBS的疗效，鉴于此，在常规药物治疗未能很好奏效时，加用抗焦虑治疗在IBS的治疗中地位显得尤为重要。
     氟哌噻吨美利曲辛片是目前中国使用最广泛的抗轻中度焦虑抑郁药物,是小剂量三氟噻吨与小剂量四甲蒽丙胺的合剂。三氟噻吨主要作用于突触前膜多巴胺受体，促进多巴胺的合成和释放，使突触间隙中多巴胺含量增加；四甲蒽丙胺可抑制突触前膜对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，从而提高突触间隙单胺类神经递质的含量。两者综合的作用能提高突触间隙中多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺等多种神经递质的含量，从而作用于中枢和肠神经系统，改善神经内分泌调控机制的紊乱，使IBS患者的肠道运动功能趋于正常。本药对组胺受体有一定的拮抗作用，还具有镇痛作用，对缓解胃肠道蠕动功能紊乱有益。
     Meta分析结果显示，氟哌噻吨美利曲辛片联合常规调整心理、生活饮食，并应用药物，如匹溴维铵（胃肠选择性钙离子拮抗剂）、马来酸曲美布汀等治疗IBS的疗效优于常规治疗，差别有统计学意义（p＜0.05)。表明氟哌噻吨美利曲辛片辅助治疗能显著提高IBS患者疗效。虽其存在统计学意义，但所纳入文献Jadad评分质量较低，大多在1～2分之间，仅有一篇达3分，虽然均为随机对照试验，但是对随机化、盲法及失访、退出等情况描述不全，期待我们在临床工作中，多予以关注，指导并敦促相关人员搜集整理资料，撰写报道，提供更多高质量、量化的文献对研究结果加以论证，从而指导临床工作，在治疗IBS上提供更多依据以及经验。

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