复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤临床疗效与安全性的Meta分析

基金项目：广州医科大学博士启动基金（编号：2012C65）
胡利娟 周 旻 尹一子 胡义平：广州医科大学附属肿瘤医院 广东广州 510095
通讯作者：胡义平

复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤临床疗效与安全性的Meta分析

胡利娟 周 旻 尹一子 胡义平
META-ANALYSIS OF CLINICAL EFFICACY AND SAFETY OF COMPOUND KUSHEN INJECTION FOR LYMPHOMA
HU Lijuan, ZHOU Min, YIN Yizi, et al

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  【摘 要】 目的 系统评价复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤的临床疗效和安全性。方法 计算机检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，检索时间从各数据库建库至今，手工进行Googel学术搜索等对文献进行查漏补缺，收集复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤的随机对照实验，根据纳入和排除标准对所得文献进行筛选，对纳入的文献按Cochrane系统评价方法进行质量评价，应用Revman 50 软件对提取的资料和数据进行Meta 分析。结果 共纳入7个随机对照试验，包括470例患者。总有效率：异质性检验P=076，相对危险度RR=133，95%CI（119, 149），检验值Z=506，P<0000 01，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，治疗淋巴瘤总有效率显著提高。Ⅲ+Ⅳ级不良反应结果显示，白细胞减少发生率：异质性检验P=095，相对危险度RR=028，95%CI（014, 056），检验值Z=356，P=0000 4<001，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，白细胞减少发生率显著降低；血小板减少发生率：异质性检验P=059，相对危险度RR=041，95%CI（022, 075），检验值Z=291，P=0004<001，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，血小板减少发生率也显著降低。结论 复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗方案相比，总体上能增加淋巴瘤患者治疗的有效率，同时减轻化疗相关不良反应。
  【关键词】 淋巴瘤,复方苦参注射液,化疗,Meta分析

  【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of compound Kushen injection for lymphoma.Method Retrieved from Chinese Academic Journal (CNKI), WanFang DATA, VIP CJFD (VIP), Chinese Biomedical Literature Database (CBM) and other database from the time that each database was built, besides the literatures searched manually from google academic, etc. RCTs on compound Kushen injection combined with chemotherapy for lymphoma were collected and quality evaluation was carried out.Result A total of seven randomized controlled trials, including 470 cases of patients. Total efficiency: test for heterogeneity (P=076), relative risk RR = 133,95%CI (119, 149). Examining the value (Z=506), P<0000 01. The difference was statistically significant, indicating that Compound Sophora Injection combination chemotherapy with chemotherapy alone. Opposed to treatment of lymphoma, it have significantly improved overall efficiency. Ⅲ+Ⅳ grade adverse results showed that the incidence of neutropenia: the test for heterogeneity (P=095), relative risk RR=028,95%CI(014, 056). Examining the value (Z=356), P=0000 4<001. The difference was statistically significant, indicating that the compound matrine injection combined with chemotherapy versus chemotherapy alone contrast. The incidence of neutropenia was significantly reduced; The incidence of thrombocytopenia: test for heterogeneity (P=059), relative risk RR=041,95%CI(022, 075). Examining the value (Z=291), P=0004<001. The difference was statistically significant, indicating that the compound matrine injection combined with chemotherapy versus chemotherapy alone contrast. The incidence of thrombocytopenia was significantly reduced.Conclusion Compared with chemotherapy, compound Kushen injection combined with chemotherapy for lymphoma could improve the total effective rate of Lymphoma and decrease the incidence of chemotherapy-related adverse reactions.
     【Key words】  Lymphoma, Compound Kushen injection, Chemotherapy, Meta-analysis
     【Author′s address】 Cancer Center of Guangzhou Medical University, Guangzhou, Guangdong, 510095
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.12.006 

  恶性淋巴瘤（Maligant Lymphoma，ML）是原发于淋巴结或淋巴结外组织或器官的一种恶性肿瘤，可分为霍奇金淋巴瘤（Hodgkin′s Lymphoma，HL）和非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkin′s Lymphoma，NHL）。目前恶性淋巴瘤的治疗以化疗为主，但化疗药常引起的骨髓抑制、免疫功能低下等副反应，常使患者难以坚持治疗，并且化疗药物在治疗过程中出现的原发或继发耐药性已成为目前临床治疗中的难题之一。因此，有必要寻求高效低毒的抗肿瘤药物。
     近年来，国内外研究人员对传统中药的抗肿瘤作用进行了广泛而深入的研究，结果表明，许多中药及其提取物能诱导肿瘤细胞凋亡，从而发挥其抗肿瘤作用。复方苦参注射液由苦参、白土苓等多种中药材制成，含有苦参总碱等多种活性抗癌成分，有研究证实苦参总碱能促进恶性肿瘤细胞凋亡，目前已广泛用于治疗恶性肿瘤。Meta分析是对以往多个研究的结果综合的、系统的、科学客观的进行系统的分析，是一种通过严格标准筛选相关文献用定量合成的方法进行统计学处理的方法，可消除单个试验的局限性，增加统计的功效，并解决各研究结果的不一致性。因此，笔者通过采用Meta分析系统地分析和评价复方苦参注射液联合化疗对比单纯化疗治疗淋巴瘤的有效性和安全性。
     1 材料与方法
1.1 文献检索策略
     应用检索词“淋巴瘤”、“复方苦参注射液”、“化疗”等作为关键词字段或全文字段，灵活应用逻辑运算符制定检索式，检索中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、维普期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库（CBM）等数据库，检索时间从各数据库建库至今，下载目标文献并提取数据进行统计分析，并手工进行Googel学术搜索等对文献进行查漏补缺。
1.2 文献的筛选标准
     纳入标准：①研究需采用随机对照的方法予以设计；②文献中必须设有治疗组和对照组，对照组单纯采用化疗方法进行治疗，而治疗组在此基础上采用复方苦参注射液联合治疗；③统计方法科学准确，结果数据完整；④使用复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤。排除标准：①同一研究者在不同杂志发表的具有相同研究结果的文献；②无对照组或未行随机分组的方法设计试验；③研究资料与以上入选标准不符的文献。
1.3 文献质量评价
     对各纳入文献采用Jadad量表进行质量评价，按照随机化、盲法和随访三部分内容进行质量评分，计分为0～5分，不低于2分为高质量研究。
1.4 疗效评价指标和结局指标
     纳入文献的疗效评价指标为总有效率，提取总有效率等有关数据，其中将基本痊愈、显著进步、进步合并为有效；而将无变化、恶化和死亡合并为无效。治疗结束时的部分缓解例数、完全缓解例数及总有效率、不良反应发生情况。
1.5 数据提取
     由2名评价员独立提取，交叉核对，将得到的信息输入到计算机数据库中。提取的资料内容包括：①纳入研究的特征：第一作者，发表年份，发表期刊，每个研究中2 组病例数;②结局指标：化疗结束时的部分缓解例数、完全缓解例数及总有效率、不良反应等发生情况。
1.6 统计分析
     采用Cochrane协作网提供的RevMan 50软件进行Meta 分析。当各研究试验结果无异质性（P>005)时采用固定效应模型；反之则采用随机效应模型。计数资料采用相对危险度（RR）及其95％可信区间（CI）表示。
     2 结果
2.1 检索结果及纳入研究质量评价
     纳入研究的7篇复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤的文献的基本情况和Jadad评分见表1。

表1 纳入文献和Jadad评分

编号	作者	年份	研究 设计	不良反应 例数统计	复方苦参 注射液组(n)	对照 组(n)	Jadad 评分
1	张喜爱［3］	2011	随机	有	25	25	3
2	王 燕［4］	2012	未交待	无	26	24	1
3	郑 琰［5］	2011	未交待	无	25	25	1
4	虞继红［6］	2013	随机	有	54	54	3
5	刘力建［7］	2006	随机	有	30	30	2
6	吴霞雯［8］	2012	未交待	有	24	30	1
7	郗 蕊［9］	2011	未交待	有	48	50	1

2.2 疗效和安全性分析
2.2.1 总有效率 共纳入7个随机对照试验，包括470例患者。Experimental组即实验组：复方苦参注射液联合化疗；Control组即对照组：单纯化疗。如图1总有效率Meta分析结果森林图所示，总有效率：异质性检验P=076，相对危险度RR=133，95%CI（119, 149），检验值Z=506，P<0000 01，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，治疗淋巴瘤总有效率显著提高。
2.2.2 不良反应 纳入的7篇文献中有5篇研究进行不良反应的观察，常见的化疗相关不良反应包括白细胞减少、血小板减少等骨髓抑制不良反应，还有恶心呕吐、肾损害、肝损害等。通过统计Ⅲ+Ⅳ级重度不良反应，有些文献研究未体现Ⅲ+Ⅳ级重度不良反应例数或数据为0的和只有单篇统计其中一种不良反应的研究不进行Meta分析。Meta分析结果森林图显示，白细胞减少发生率（图2）：异质性检验P=095，相对危险度RR=028，95%CI（014, 056），检验值Z=356，P=0000 4<001，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，白细胞减少发生率显著降低；血小板减少发生率（图3）：异质性检验P=059，相对危险度RR=041，95%CI（022, 075），检验值Z=291，P=0004<001，差异有统计学意义，表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗相对，血小板减少发生率也显著降低。

 

图1 复方苦参注射液联合化疗对比单纯化疗治疗淋巴瘤的RR森林图
 

 

图2 复方苦参注射液联合化疗对比单纯化疗白细胞减少的RR森林图

 

图3 复方苦参注射液联合化疗对比单纯化疗血小板减少的RR森林图
2.3 偏倚性分析
     分析纳入的7篇文献分布形态判断是否存在发表性偏倚，图4漏斗图显示各点分布并不完全对称，提示可能存在发表性偏倚。

 

图4 纳入文献的总体有效率Meta分析漏斗图
3 讨论
     本研究结果显示复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤总体有效率高于单纯化疗治疗淋巴瘤RR=133，95%CI（119~149），并且减少Ⅲ+Ⅳ级骨髓抑制重度不良反应的发生，白细胞减少发生率RR=028，95%CI（014, 056）；血小板减少发生率RR=041，95%CI（022, 075）。Meta分析结果提示复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗相比能显著提高淋巴瘤患者的临床有效率，并能降低Ⅲ+Ⅳ级骨髓抑制重度不良反应的发生。
     复方苦参注射液由苦参、白土苓等多种中药材制成，含有苦参总碱等多种活性抗癌成分，苦参碱也具有抗炎和调节免疫多方面的药理作用，而且体外研究结果显示苦参碱在抗肿瘤的同时也有提高机体免疫功能和升高白细胞的作用，用于肿瘤治疗并能提高化疗放疗功效作用。本研究采用Meta分析结果也表明复方苦参注射液联合化疗与单纯化疗治疗相比能显著提高淋巴瘤患者的临床有效率，提示复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤的临床疗效优于单纯化疗；并能降低Ⅲ+Ⅳ级白细胞减少发生率和血小板减少发生率，提示复方苦参注射液联合化疗可减轻淋巴瘤患者化疗引起的骨髓抑制的毒副作用。
     本研究收集的文献资料中有些研究在随机方法的记载并不具体，在随机分配方案等交待不明确，只提到“随机”；而且大部分文献都未使用盲法，也未描述随访情况等，从而影响了文献的质量，导致收集的文献的Jadad评分都较低。各研究的样本量每组也都小于100例，临床疗效判定标准各不相同，所以很难避免存在发表性偏倚（见图4）。因此，为了更好地证实需要复方苦参注射液联合化疗治疗淋巴瘤的临床疗效和安全性，还需要更多大样本、高质量、采用正确的随机方法和盲法的多中心随机对照实验来提供更可靠的证据。

参考文献
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