鼻咽癌骨转移患者的生存危险分层分析研究

方盛华 王碧荣 邓旭斌：广州医科大学附属肿瘤医院 广东广州
510095
陈艳贞：中山大学肿瘤防治中心 广东广州 510060
通讯作者：陈艳贞

鼻咽癌骨转移患者的生存危险分层分析研究


方盛华 陈艳贞 王碧荣 邓旭斌
RISK CLASSIFICATION OF THE SURVIVAL OF NASOPHARYNGEAL CARCINOMA PATIENTS WITH BONE METASTASES
FANG Shenghua， CHEN Yanzhen， WANG Birong， et al

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  【摘 要】 目的 分析探讨鼻咽癌骨转移患者生存、预后因素和治疗模式意义之间的关系。方法 本研究纳入自1997年1月~2002年12月收治于我院鼻咽癌初始治疗后发生单纯骨转移患者共116例，通过卡方检验验证无疾病生存期与临床病理学因素之间的关系。通过单因素和多因素Cox风险回归分析模型确立独立预后风险因素。结果 本次研究中鼻咽癌骨转移患者的中位生存期为33.3个月。通过单因素和多因素Cox风险回归分析模型得知，年龄、局部复发、二次转移、无疾病生存间期长短和治疗模式是独立、有意义的预后影响因素。鼻咽癌骨转移患者高风险亚组（19.4个月）、低风险亚组（49.5个月）有着截然不同的预后（p<0.001）。亚组分析中，鼻咽癌骨转移低风险亚组患者，相对于单纯化疗组，接受放化疗的患者有着更长的生存期（p<0.001）。而在高风险亚组中，两组患者未有明显的生存差异（p=0.135）。结论 鼻咽癌骨转移低风险亚组患者能够从放化疗中获益，带来更长的生存期。
  【关键词】 鼻咽癌骨转移,预后因素,风险分层,生存

  【Abstract】 Objective To explore therelationship among the survival, prognostic factors, and significances of treatment modes in nasopharyngeal carcinoma (NPC) patients with bone metastasis. Methods A total of 116 cases admitted to our hospital from January 1997 to December 2002 and developing with bone metastasis after the initial treatment NPC were selected. The correlation between disease-free interval (DFI) and clinicopathologic factors was assessed by the Chi-square test. Independent prognostic risk factors were determined by univariate and multivariate analyses of Cox proportional hazards regression models.Results The median overall survival of bone metastatic NPC patients was 33.3 months. By univariate and multivariate analyses of Cox proportional hazards regression models, the age, local recurrence, subsequent metastasis, survival length of DFI and treatment modality were independently significant prognostic factors. The outcomes of bone metastatic NPC patients in low- and high-risk subgroup were significantly different (p<0.001). In the subgroup analysis, those taking chemoradiotherapysurvived longer than those taking right chemotherapy (p<0.001), but there were no significant difference in survival time in the high-risk subset group (p=0.135).Conclusion Bone metastatic NPC patients in low-risk subsetcan benefit from CRT and have a longer survivaltime.
     【Key words】  Nasopharyngeal carcinoma with bone metastasis, Prognostic factor, Risk subset, Survival
     【Author′s address】 Guangzhou Medical University Affiliated Tumor Hospital, Guangzhou 510095, Guangdong Province, China
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.03.008

  骨转移是鼻咽癌远处转移最常见的类型之一［1-6］。鼻咽癌骨转移患者生存期短、预后差。本次研究志在寻找鼻咽癌骨转移患者的预后风险因素，将其分为不同的风险亚组，进而探讨不同治疗模式对各个亚组患者预后生存所产生的影响。
     1 资料与方法
1.1 一般资料
     收集广州医科大学附属肿瘤医院1997年1月～2002年12月鼻咽癌初治后发生单纯骨转移患者共116例。病例排除标准：①初治诊断为转移性鼻咽癌患者；②入我院治疗前曾于其他医院接受过抗癌治疗；③未能完成整个治疗过程；④鼻咽癌初始治疗后发生多处器官转移。患者年龄范围在26~73岁之间，中位年龄为45岁，患者一般资料见表1。对于总体研究人群，总体中位生存时间为38.5个月（0.6～116.6个月）。其1、3、5年生存率分别为66%、35%、11%。肿瘤分期依据AJCC 2002版执行。

表1 鼻咽癌骨转移患者的临床资料

(n,%)

临床病理学特征	例数	%
年龄(年)
中位年龄(岁)		45
年龄分布(岁)		26~73
≤40(岁)	41	35.3
>40(岁)	75	64.7
性别
男	98	84.5
女	18	15.5
病理学
WHO 1型	0	0
WHO 2型	6	5.2
WHO 3型	110	94.8
AJCC T分期
T1~T2	61	52.6
T3~T4	55	47.4
AJCC N 分期
N0~N1	66	56.9
N2~N3	50	43.1
AJCC TNM分期
I	14	12.1
II	37	31.9
III	43	37.1
IV	22	18.9
初始治疗
放疗	36	31.0
放化疗	80	69.0
后续二次转移
无	32	27.6
有	84	72.4
局部复发
无	65	56.0
有	51	44.0
无疾病生存间期 (月)
≤24	83	71.6
>24	33	28.4
鼻咽癌转移的治疗
化疗	59	50.9
放化疗	57	49.1

1.2 治疗以及随访
     所有的患者均接受了根治性的治疗，包括对于鼻咽肿瘤（60~70 Gy/6~7周）和颈部淋巴结的放疗（55~56 Gy/5~55周），同时对于进展期或晚期患者在放疗前、放疗同时、放疗后给予顺铂+氟尿嘧啶的化疗。治疗后半年内对其应用RECIST标准进行疗效评估。随访期截止于2011年12月。
     高、低风险亚组的区分：将本次研究中得出的独立的、具有统计学意义的风险因素做统一标示。对每一位患者而言，若某一风险因素存在，则记录“1分”，反之，则不计分。随后将每一位患者的得分相加，得出总分，“0~2分”归为低风险亚组，“3~4分”则归为高风险亚组。
1.3 统计学方法
     采用SPSS 13.0 for Windows统计学软件。通过卡方检验验证无疾病生存期与临床病理学因素之间的关系。通过ROC曲线以敏感性、特异性协同最高点确定年龄、无疾病生存、风险亚组分层的最佳截断值。通过单因素和多因素Cox风险回归分析模型确立独立预后风险因素。生存曲线以K-M方法绘制，其间差异以Log-rank检验法统计。p<005视为有统计学意义。
2 结果
2.1 无疾病生存间期与临床病理学因素之间的关系
     在本次研究中，鼻咽癌患者发生骨转移的中位时间分别为16个月。其中，51名患者在发生骨转移同时也发生了肿瘤的局部复发，局部复发的中位时间是14.8个月。116名鼻咽癌骨转移患者中有84名患者在骨转移后再次发生了其他器官部位的转移，二次/再次转移的中位时间是23.5个月。无疾病生存间期与肿瘤T分期与N分期有着密切的关系。相对于T3~T4患者和（或）N2~N3患者而言，T1~T2患者和（或）N0~N1患者有着更长的生存期，见表2。

表2 鼻咽癌骨转移患者临床病理学因素和
无疾病生存间期之间的关系

n(%)

无疾病 生存间期	临床病理学因素
	≤ 24 月	> 24 月	p1)
年龄 (年)			0.203
≤ 40	26 (63.4)	15 (36.6)
> 40	56 (74.7)	19 (25.3)
性别			0.200
男	67 (68.4)	31 (31.6)
女	15 (83.3)	3 (16.7)
AJCC T 分期			< 0.001
T1~T2	29 (47.5)	32 (52.5)
T3~T4	53 (96.4)	2 (3.6)
AJCC N 分期			< 0.001
N0~N1	35 (53.0)	31 (47.0)
N2~N3	47 (94.0)	3 (6.0)

 注：1)卡方检验
2.2 鼻咽癌骨转移患者预后相关因素分析
     通过单因素和多因素风险回归模型分析得出，年龄、二次转移与否、局部复发与否、无疾病生存间期和治疗方案模式是独立的预后风险因素，见表3。

表3 鼻咽癌骨转移患者预后因素的多因素分析

 

多因素分析	临床病理学因素
	HR	95% CI	p1)
年龄 (年)
≤ 40 vs > 40	4.789	1.832 to 12.514	0.001
二次后续转移
无 vs 有	5.711	2.055 to 15.869	0.001
局部复发
无 vs 有	7.889	3.012 to 20.663	0.001
无疾病生存间期 (月)
≤ 24 vs >24	0.287	0.093 to 0.883	0.029
骨转移治疗
化疗 vs 放化疗	0.224	0.082 to 0.723	0.011

 注：1)Cox风险回归模型
2.3 鼻咽癌骨转移患者风险亚组分析
       基于上述统计学分析得出的独立预后风险因素结果，结合亚组分类的方法，将本次研究中得患者分为两组，即：高风险亚组（57名患者）和低风险亚组（59名患者）。鼻咽癌高风险亚组和低风险亚组的中位生存期分别为194个月和495个月（p<0001）。单纯接受化疗组和接受放化疗治疗组的中位生存期分别为228个月和507个月（p<0001）。
     在基于风险分层的亚组分析中，在鼻咽癌骨转移患者低风险亚组中，相比于单纯化疗，接受放化疗的患者会有更长的生存期（p<0001）。而在鼻咽癌骨转移患者高风险亚组中，接受放化疗组患者则未有明显的生存优势体现（p=0135）。见表4,图1。

表4 鼻咽癌骨转移患者风险分层的亚组分析

 

风险分层(计数)	例数 (%)	HR	95% CI	p 1)
低风险亚组 (0~2)	59 (50.9)			0.001
化疗	16 (13.8)
放化疗	43 (37.1)	0.076	0.031~0.186
高风险亚组 (3~4)	57 (49.1)			0.135
化疗	43 (37.1)
放化疗	14 (12.0)	0.556	0.269~1.195

 注：1)Cox风险回归模型


 图1a 鼻咽癌骨转移患者高风险亚组、低风险亚组生存分析图；图1b鼻咽癌骨转移患者放化疗组、化疗组生存分析图；图1c低风险组鼻咽癌骨转移患者放化疗组、化疗组生存分析图；图1d高风险组鼻咽癌骨转移患者放化疗组、化疗组生存分析图
3 讨论
     在本研究中，对于鼻咽癌骨转移患者确立了5个独立的、有统计学意义的预后风险因素，他们分别是：年龄、局部复发与否、二次转移与否、无疾病生存间期、治疗模式。
     本研究观察到，年龄大于40岁的患者有着较差预后生存。这可能是由于年龄大于40岁的患者的一般情况欠佳同时对治疗的耐受性相关。局部复发作为一个独立的预后因素已经被广泛认知。在本研究中同样得出了该结论。其与先前的研究结论相符合［6-8］。在鼻咽癌骨转移患者中，继而发生二次转移的情况说明了对骨转移治疗效果欠佳和疾病的进展。KHANFIR等［9］发现，鼻咽癌多发转移患者的预后更差。TEO等［6］同样发现，相对于单个转移病灶的患者，鼻咽癌多发转移的患者预后生存不佳。先前的研究已经发现，在头颈部恶性肿瘤患者中，无疾病生存间期与总生存期有着重要的相关性［9-11］。在本研究中，通过单因素和多因素Cox风险回归模型分析，无疾病生存间期与总生存之间的阳性关系同样被确立。多项研究结果已经表明，对于某一些类型的转移性鼻咽癌患者，联合治疗能为患者带来更好的预后生存。在本次研究中，在总体人群中，相对于单纯化疗而言，联合放化疗能够改善鼻咽癌骨转移患者的预后生存。在亚组分析中，放化疗能够延长低风险亚组患者的预后生存期，而在高风险亚组未有优势体现。对于低风险亚组患者，积极的联合治疗能后缓解患者的临床症状，改善生活质量，延长预后生存。对于高风险亚组的患者，治疗的重点应该为缓解患者的临床症状，提高生活质量，降低由于治疗所带来的毒副作用和并发症。
     综上所述，本次研究发现，年龄、局部复发、二次转移、无疾病生存间期长短和治疗模式对于鼻咽癌骨转移患者是独立、有意义的预后影响因素。鼻咽癌骨转移低风险亚组患者能够从放化疗中获益，带来更长的生存期。
    

参考文献
［1］ RAZAK AR, SIU LL, LIU FF, et al. Nasopharyngeal carcinoma: the next challenges［J］. Eur J Cancer, 2010,46(11):1967-1978. 
［2］ 邓卫武.EB病毒三项检测试剂盒(VCA-IgA、EA-IgG、NA1-IgA)联合检测在鼻咽癌诊断中的临床意义［J］. 现代医院，2012，12（4）：62-64.
［3］ HUI EP, LEUNG SF, AU JS, et al. Lung metastasis alone in nasopharyngeal carcinoma: a relatively favorable prognostic group. A study by the Hong Kong Nasopharyngeal Carcinoma Study Group［J］. Cancer,2004,101(2):300-306. 
［4］ LEE AW, SZE WM, AU JS, et al. Treatment results for nasopharyngeal carcinoma in the modern era: the Hong Kong experience［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,61(4):1107-1116. 
［5］ LEE N, XIA P, QUIVEY JM, et al. Intensity-modulated radiotherapy in the treatment of nasopharyngeal carcinoma: an update of the UCSF experience［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(1):12-22.
［6］ TEO PM, KWAN WH, LEE WY, et al. Prognosticators determining survival subsequent to distant metastasis from nasopharyngeal carcinoma［J］. Cancer,1996,77(12):2423-2431.
［7］ ONG YK, HENG DM, CHUNG B, et al. Design of a prognostic index score for metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］. Eur J Cancer,2003,39(11):1535-1541.
［8］ KWONG D, SHAM J, CHOY D. The effect of loco-regional control on distant metastatic dissemination in carcinoma of the nasopharynx: an analysis of 1301 patients［J］. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1994,30(5):1029-1036.
［9］ KHANFIR A, FRIKHA M, GHORBEL A, et al. Prognostic factors in metastatic nasopharyngeal carcinoma［J］. Cancer Radiother,2007,11(8):461-464. 
［10］ CHEN F, SONOBE M, SATO K, et al. Pulmonary resection for metastatic head and neck cancer［J］. World J Surg,2008,32(8):1657-1662.
［11］ SHIONO S, KAWAMURA M, SATO T, et al. Pulmonary metastasectomy for pulmonary metastases of head and neck squamous cell carcinomas［J］. Ann Thorac Surg,2009,88(3):856-860.