高频振荡通气并西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压临床分析

基金项目： 广东省科技计划项目（编号：2012B031800478） 
朱 伟 孟琼 覃晓菲 黄惜华：广东省第二人民医院 广东广州 510317
通讯作者：孟 琼 

高频振荡通气并西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压临床分析

朱 伟 孟 琼 覃晓菲 黄惜华
CLINICAL ANALYSIS OF HIGH FREQUENCY OSCILLATORY VENTILATION AND SILDENAFIL IN PERSISTENT PULMONARY HYPERTENSION OF NEWBORN 
ZHU Wei, MENG Qiong, QIN Xiaofei, et al 

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  【摘 要】 目的 观察高频振荡通气并西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压（PPHN）的临床疗效、安全性。方法  选取我院新生儿科自2012年9月～2014年8月收治的确诊为PPHN并需立即机械通气的新生儿38例,其中对照组18例，给予高频振荡通气、积极病因治疗、营养支持治疗等临床常规治疗,治疗组20例，除给予上述临床常规治疗外，还给予鼻饲西地那非治疗PPHN。并于治疗前及治疗后不同时段测量肺动脉收缩压，监测动脉血气；对患儿治疗情况进行分析。结果  治疗组肺动脉收缩压、PaCO2、OI下降较对照组幅度大；动脉血气PaO2升高较对照组明显，差异有统计学意义（p<0.05）。结论 高频振荡通气并西地那非治疗PPHN能更好地改善肺动脉压力及氧合指数，安全有效。 
  【关键词】  高频振荡通气 西地那非 持续肺动脉高压 新生儿 

  【Abstract】 To analyze sildenafil and high frequency oscillatory ventilation (HFOV) in treatment of persistent pulmonary hypertension of newborns (PPHN)．Method 38 newborns with PPHN who needed immediate mechanical ventilation were admitted from September 2012 to August 2014. 18 cases in control group were given routine treatment including HFOV, primary etiological treatment and nutrition support. Besides routine treatment, 20 cases in treatment group were received nasal feeding sildenafil. Pulmonary arterial systolic pressure was tested before and after the treatment. Arterial blood gas analyze was monitored. Result Compared with control group Pulmonary arterial systolic pressure, PaCO2 and oxygenation index (OI) in treatment group decreased prominently, and PaO2 improved significantly. The difference was statistically significant respectively（p<0.05). Conclusion For newborns with PPHN, Sildenafil is effective and safe to decrease the pulmonary arterial pressure and improve OI.
     【Key words】  High frequency oscillatory ventilation, Sildenafil, Persistent pulmonary hypertension, Newborn, Infants 
     【Author′s address】 The second People's Hospital of Guangdong Province, Guangzhou, Guangdong, 510317, China
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.04.004 

  新生儿持续肺动脉高压（PPHN）指由多种病因引起的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态［1］。是新生儿临床常见危重急症，致残率及病死率较高。低氧血症和酸中毒是增加肺循环压力的主要原因，机械通气的目的是纠正低氧血症和碱化血液，有利于肺血管扩张。对常频通气不能纠正的低氧血症和高碳酸血症，高频振荡通气（HFOV）可改善氧合和通气效率［2］。西地那非为5型磷酸二酯酶抑制剂，可选择性降低肺血管阻力，改善PPHN患儿的氧合指数［3］。本文观察高频振荡通气并西地那非治疗PPHN的临床疗效、安全性。
     1 资料与方法
1.1 一般资料
     2012年9月～2014年8月我院新生儿科收治的PPHN患儿38例，随机分为2组，其中对照组18例，治疗组20例，两组患儿一般临床资料比较无显著性差异（p>0.05）。入选标准：①胎龄≥37周，出生体重≥2 500 g，日龄<3天，存在宫内慢性缺氧或围产期窒息、肺实质性疾病、胎粪吸入综合征等相关危险因素［4］；②动脉导管开口前（右上肢）及动脉导管开口后（左下肢）的动脉经皮血氧饱和度（TcSaO2）差值>10%；超声心动图显示存在经动脉导管和（或）卵圆孔存在右向左分流且符合目前国际推荐多普勒超声心动图拟诊肺动脉高压的标准：肺动脉收缩压≥40 mmHg［5］；③严重低氧血症，需立即机械通气且常频通气不能纠正低氧血症和高碳酸血症，需使用高频振荡通气；④除外除上述病因之外的其他肺动脉高压及多普勒超声心动图检查明确患有先天性心脏病患儿。
1.2 治疗方法
1.2.1 综合治疗 两组均给予高频振荡通气、积极病因治疗、营养支持治疗等临床常规治疗；治疗组除临床常规治疗外，经患儿家长同意给予鼻饲西地那非（sildenafil，商品名REVATIO）治疗PPHN,剂量1.0 mg/(kg.次),每8小时1次，疗程直到肺动脉压力降至正常。
1.2.2 机械通气 两组均使用SensorMedics(森迪斯)3100A高频振荡呼吸机进行高频振荡通气。HFOV起始参数：振荡频率(f)8~15 HZ；振荡压力幅度（ΔP）2.90~3.95 kPa，以看到胸廓较明显振动为宜；平均气道压（Paw）1.20~1.36 kPa，吸气时间（Ti）0.33s，吸入氧浓度（FiO2）35%~95%。根据动脉血气调整呼吸机参数。
1.2.3 资料收集方法 ①所选患儿均应用Philips intellivue MP多功能心电监护仪持续监测心率、呼吸、右上肢及左下肢经皮血氧饱和度；②治疗前及治疗后24 h、48 h、72h监测动脉血气PaO2、PaCO2值；计算OI值。氧合指数OI=（吸入氧浓度FiO2 ×平均气道压（MAP）/动脉氧分压PaO2）；③利用7500超声心动图仪估测肺动脉收缩压。记录动脉导管处的分流频谱，测量收缩期最大分流速度（Vs），根据简化伯努利（bernoulli）方程（压力差ΔP=4×速度V2）计算动脉导管两端收缩期的压力差，结合体循环压力计算肺动脉收缩压。治疗前及治疗48 h、72h后复查多普勒超声心动图测肺动脉收缩压； 对比治疗前后肺动脉压力的变化；④行动脉有创血压持续监测血压，定期监测血常规、血生化等指标。
1.3 疗效评价
     疗效评价主要指标为多普勒超声心动图测肺动脉收缩压。其它指标经皮血氧饱和度变化、动脉血气PaO2、PaCO2及OI值。
1.4 安全性评价
     所有观察到的不良事件，不论是否怀疑由西地那非治疗引起，都进行记录和报告，并对不良事件的原因进行评估。
1.5 统计学处理 
     采用SPSS22.0统计软件分析，数据以(±s)表示，对组内数据进行配对t检验，组间数据比较采用独立样本t检验，以p<0.05为差异有统计学意义。
     2 结果
2.1 临床疗效观察
2.1.1 临床结局 38例患儿存活32例，其中对照组4例死亡，治疗组2例死亡。p值为0.042，差异有统计学意义。 
2.1.2 肺动脉收缩压及经皮血氧饱和度变化 治疗组肺动脉收缩压降低较对照组幅度大，经皮血氧饱和度升高，与对照组比较差异有统计学意义，见表1。 

表1 肺动脉收缩压及经皮血氧饱和度变化

 

时 间	肺动脉收缩压（mmHg）	经皮血氧饱和度（%）
	对照组（n=18）	治疗组（n=20）	t	p	对照组（n=18）	治疗组（n=20）	t	p
治疗前	59.3±10.1	59.6±9.4	2.31	0.752	68.5±10.6	68.2±9.8	2.12	0.813
治疗24 h	54.2±9.8	43.5±11.2	2.74	0.019	69.4±8.7	76.3±9.1	3.67	0.015
治疗48 h	50.2±11.2	37.7±9.8	4.67	0.032	70.3±9.2	81.6±8.7	3.86	0.026
治疗72 h	47.8±10.6	31.6±10.5	3.95	0.027	71.1±9.4	85.2±8.9	4.21	0.031

2.1.3 动脉血气指标及氧合指数OI 治疗组较对照组PaO2显著升高， PaCO2、OI显著下降； 差异有统计学意义（p<0.05）。见表2，表3。 

表2 动脉血气指标变化

 

时 间	PaO2（mmHg）	PaCO2（mmHg）
	对照组（n=18）	治疗组（n=20）	t	p	对照组（n=18）	治疗组（n=20）	t	p
治疗前	46.3±3.06	46.5±3.22	3.65	0.68	57.8±5.46	58.1±5.32	3.95	0.81
治疗24 h	49.5±5.23	66.3±4.46	3.82	0.023	55.1±3.64	46.1±3.9	4.97	0.031
治疗48 h	51.5±4.56	74.2±3.53	5.21	0.017	52.8±3.59	40.2±3.53	3.86	0.017
治疗72 h	54.8±5.27	83.9±4.61	4.82	0.013	50.1±4.73	37.1±4.16	4.57	0.021

表3 氧合指数变化

（±s） 

时 间	OI（FiO2 ×MAP/PaO2）
	对照组（n=18）	治疗组（n=20）	t	p
治疗前	53.1±15.6	53.3±13.7	4.25	0.67
治疗24 h	50.3±11.9	46.1±10.2	5.12	0.024
治疗48 h	48.2±14.3	37.6±11.2	4.48	0.019
治疗72 h	45.9±12.8	28.7±13.5	5.12	0.023

2.2 安全性及不良反应观察
     治疗组1例患儿治疗第2日出现面部潮红，未予特殊处理,第3日自行消退，考虑可能为西地那非不良反应。血常规、血生化、凝血像指标无明显变化。未观察到其余不良反应。
     3 讨论
     PPHN指由多种病因引起新生儿出生后肺循环压力和阻力正常下降障碍，动脉导管和（或）卵圆孔水平的右向左分流持续存在所致的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态。以出生不久即出现严重低氧血症、肺动脉压显著增高、血管反应异常、动脉导管和（或）卵圆孔水平右向左分流不伴有发绀型先天性心脏病为特征。
3.1 高频振荡通气在PPHN的治疗中的作用
     机械通气可最直接地改善通气、换气功能，纠正低氧血症和高碳酸血症。其中高频振荡通气（HFOV）作为一种肺保护性通气策略，是以小于生理解剖死腔的潮气量，较高的频率，在短时间内通过高速流动的气体增加弥散对流，使肺组织的气体交换更加迅速有效［6］,并可有效预防和减少呼吸机所致的肺损伤（VILI）［7］。由于低氧血症和酸中毒是增加肺循环阻力的主要原因，对于严重低氧血症、高碳酸血症而导致的循环功能不良的患儿，在给予有效的机械通气治疗纠正低氧血症和高碳酸血症后有利于肺血管扩张，降低肺循环压力和改善氧合，其循环功能也会得到明显改善，故高频振荡通气在PPHN的治疗中发挥了重要作用。
3.2 及时治疗PPHN的重要意义
     部分PPHN患儿存在严重循环功能障碍，由于其病理状态首先影响肺血流灌注，进而改变V/Q比值，损害换气功能，并且与肺损伤相互作用，造成恶性循环［8］，其单纯机械通气的治疗效果往往不好。所以，及时治疗PPHN对患儿的疗效及预后影响重大。
3.3 临床治疗PPHN的常用药物
     目前临床治疗PPHN的常用药物为吸入一氧化氮（NO）和静脉输注硫酸镁。吸入NO可选择性作用于肺部，不会对体循环血压血流产生影响，但操作比较复杂，价格昂贵，很多医院缺乏NO 吸入治疗条件，且无法监测吸入浓度，故临床应用受限制。硫酸镁为钙离子竞争剂，有全身性血管平滑肌舒张作用，静脉输注时在降低肺动脉压力和阻力的同时，亦可明显降低体循环压力和阻力，导致血压下降及循环功能障碍。
3.4 西地那非治疗PPHN的依据及现状
     西地那非为5型磷酸二酯酶抑制剂，通过抑制cGMP降解速率，加强内源性NO舒张血管平滑肌的生理作用，可选择性降低肺血管阻力。国外已有大规模多中心随机双盲安慰剂对照试验证实了西地那非治疗肺动脉高压的疗效和安全性，目前国外已批准西地那非治疗肺动脉高压［9］，我国目前尚未批准西地那非用于肺动脉高压的适应症。近年国内也有临床医师依据国外循证医学证据及指南应用西地那非治疗PPHN的个案报道和小样本量报道，但国内尚缺乏相关研究的循证医学证据。
3.5 PPHN的诊断及治疗效果评价指标
     心导管检查可直接测量肺动脉压，对PPHN有重要的诊断价值，但它作为有创伤性检查，不适用于对危重新生儿的监测，相比之下，彩色多普勒超声心动图作为无创伤性技术，同时还可除外各种发绀型先天性心脏病，目前已成为PPHN最重要的诊断手段，并广泛应用于PPHN的治疗效果的评估。本研究以多普勒超声心动图测肺动脉收缩压变化为疗效评价主要指标。治疗组与对照组比较肺动脉收缩压显著降低，差异有统计学意义； 指标经皮血氧饱和度显著升高；动脉血气分析治疗组较对照组PaO2显著升高， PaCO2显著下降，OI显著下降；差异有统计学意义。本研究结果显示，高频振荡通气联合西地那非治疗PPHN可更好地改善患儿肺动脉压力及氧合指数，改善动脉血气指标，改善低氧血症及高碳酸血症，无严重不良事件。高频振荡通气并西地那非治疗PPHN安全有效。
     由于入选患者例数的限制，尚需大规模的试验进一步证实西地那非的疗效。本研究为短期疗效观察，对PPHN患儿的长期获益和不良反应随访尚需进行更长时间、更大规模的研究。

参考文献
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