增生性瘢痕形成机制及治疗的现况与展望

胥 广 黄 东：南华大学教学医院／广东省第二人民医院 广东广州 510317

增生性瘢痕形成机制及治疗的现况与展望


胥 广 黄 东
CURRENT SITUATION AND PROSPECTS OF HYPERTROPHIC SCAR FORMATION MECHANISM AND TREATMENT
XU Guang, HUANG Dong

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  【摘 要】 从增生性瘢痕的分子生物学特点、影响增生性瘢痕形成的各种因素及治疗手段三个方面进行综述。
  【关键词】 增生性瘢痕,治疗,综述
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.02.003

  增生性瘢痕是创伤愈合过程的不完善的替代，是创伤愈合后常见并发症，一直是外科修复的难点与热点。增生性瘢痕不仅影响患者的外观，而且由于挛缩畸形导致的功能障碍,加之常常伴有的灼痛、瘙痒等症状，还为该类患者带来沉重的经济与心理负担。本文拟对增生性瘢痕形成与治疗进行综述，更全面地认识瘢痕的形成过程与治疗方式。
     1 增生性瘢痕的细胞分子生物学特点
1.1 组织结构特点
     增生性瘢痕与正常皮肤相比，其表皮基底层和棘层细胞层数较多且均有成纤维细胞分布（Fb），胞间连接较松散；透明层较角质层薄；真皮乳头层突出部较平矮，数目较少；而网织层较厚，较致密，并伴有血管、淋巴管，毛细血管扩张。
1.2 胶原过度分泌、局部沉积为主要特征
     目前研究表明瘢痕组织内Fb过度增殖，镜下可见形态粗大且呈极性排列的胶原大量沉积［1］。在胶原蛋白合成途径中，由于限速酶的活性增强，而胶原基质的降解减少，进而使创伤修复过程中胶原的合成/降解失去平衡，这是病理性瘢痕形成最重要的原因。 
1.3 细胞学基础
     Fb和血管内皮细胞是两种瘢痕中最为重要的细胞，但二者在形态和功能上并不对称［2］。与正常皮肤组织相比，瘢痕内Fb肥大，胞质丰富，胶原微丝表达过多；并且毛细血管管腔狭窄，内皮细胞形态不规则，细胞器萎缩，可有内皮细胞脱落［3］。有研究表明瘢痕中的Fb亦能分泌TGF-β、VEGF、内皮素-1,同时血管内皮细胞分泌和表达水平则降低［4］。因此二者在瘢痕形成过程中处于活跃状态，共同介导了瘢痕形成的生物学过程，当血管内皮细胞功能下降到一定程度，就能够诱导Fb功能减退。
1.4 分子转导途径多样化
     TGF-β、PDGF、IL-1、TNF-α等是增生性瘢痕形成中细胞与细胞外基质（ECM）间重要的信号转导因子，这些细胞因子的异常表达可导致皮肤创面愈合异常，其中TGF-β/Smads信号转导途径及结缔组织生长因子转导途径已被证实与瘢痕形成存在密切关系［5］。 
     2 影响增生性瘢痕形成的因素
2.1 神经因素在瘢痕形成中起重要作用
2.1.1 增生性瘢痕神经再构筑 在增生性瘢痕中的神经的再构筑是神经因子发挥作用的基础。有学者通过使用激光共聚焦显微镜观察到创面愈合期间神经纤维粗大、数目增多、分布混乱等状况，而在成熟的瘢痕中神经纤维趋于规律［6］。创面愈合及瘢痕增生过程中，胶原容积分数与神经容积分数具有相关性，即当神经容积分数增高、神经肿胀、扭曲时伤区神经的物理数目或神经丝蛋白(NFP)合成增加，当出芽与皱褶则神经再生［7］。
2.1.2 神经因子影响增生性瘢痕中微循环的重建 在创伤修复过程中，新生毛细血管是肉芽组织的营养基础，同时神经因子对毛细血管的修复与再生又扮演着重要角色。神经肽P物质（SP）、血管活性肽（VIP）、降钙基因相关肽（CGRP）等均可刺激血管内皮细胞的增殖，诱导新血管的出现。其中SP直接作用于血管内皮细胞，导致胞内NO合成酶活性增强，而NO的增多又能上调SP对血管内皮细胞的增殖效应，同时CGRP又能通过结合内皮细胞特异性受体，增加血管内皮细胞数量及DNA合成，整个增殖过程均与胞内cAMP密切相关［8］。而NGF又作用于真皮微小血管内皮细胞(HDMEC)，使其增殖［9］。
2.1.3 神经因子影响增生性瘢痕中成纤维细胞的功能 Fb是瘢痕中肉芽组织中主要成分之一，是合成和分泌多种细胞外基质、基质金属蛋白酶、组织抑制剂的重要细胞。它的增殖与分泌受到外源性神经因素跟自分泌相关因子的双重影响。研究表明在整个伤口愈合过程中，SP可以促进修复细胞DNA合成以及创面肌成纤维细胞的增生［10］。在创伤愈合早期，SP与FB胞膜上SP受体结，促进Fb的增殖，在创伤修复完成后，而SP及SP受体增多并没受到抑制，因此创面愈合后，Fb仍然能继续大量增殖，进而导致增生性瘢痕的形成［11］。外源性神经因子通过直接或间接的作用影响Fb的增殖，同时Fb可通过分泌多种因子参与和调控创伤愈合［12］。体外实验也表明，外源性SP可诱导正常Fb合成SP［13］。也有学者证实，在皮肤创面愈合过程中，感觉神经末梢释放的SP能激活肥大细胞，使其脱颗粒来上调a-平滑肌肌动蛋白的表达［14］，因此神经因素还与瘢痕的挛缩密切相关性。
2.2 基质金属蛋白对增生性瘢痕形成的影响
     基质金属蛋白酶(MMPS)在增生性瘢痕形成中也起着重要的作用。MMPS是一组具有相似特征的锌和钙依赖性内肽酶，功能是降解细胞外基质(ECM)中的多种蛋白，是组织重塑的关键酶。有学者证实胎儿的皮肤中MMPS-2 ,9 ,14及其相应的抑制因子在基因与蛋白水平均高于成人［15］。有人研究证实通过将MMP-3基因片段整合进逆转录病毒，并转入HS中的Fb内，发现转染后的Fb内的MMP-3表达明显增高，而ECM的降解显著［16］ ，所以组织中MMPS含量及活性直接影响ECM的降解水平。
2.3 细胞因子对增生型瘢痕形成的影响
     转化生长因子β(TGF-β)是瘢痕形成关系最密切、研究最多的细胞因子之一。有研究表明TGF-β在哺乳动物细胞中有3种作用不同的异构体，其中TGF-β1和TGF-β2促进瘢痕形成，而TGF-β3减少瘢痕形成，在胎儿的无瘢痕愈合中，TGF-β3起着重要作用［17］。Ruze等［18］将TGF-β受体Ⅱ的基因整合入逆转录病毒，并导入增生性瘢痕成纤维细胞内，阻断TGF-β受体Ⅱ后，发现瘢痕胶原合成量减少，生长明显抑制。商庆新等［19］应用脂质体将反义TGF-β1转染至瘢痕成纤维细胞，发现转染后的瘢痕成纤维细胞体外增殖减少，成纤维细胞的凋亡加速。唐世杰等［20］发现体外培养的成纤维细胞，被转染构建的pcDNA 3．1(-)-hTGFB3真核表达载体后，也能抑制其增殖，促进其凋亡。有报道称反义Smad3腺病毒载体和人Smad7重组腺病毒质粒构建成功后，可在体外细胞中高效表达，并应用于瘢痕基因治疗的研究［21］
     肝细胞生长因子(HGF)在瘢痕的形成过程中也发挥着一定的作用。HGF是一种具有抗纤维化、抗凋亡、促进有丝分裂、促进血管形成、促进皮肤角质细胞迁移运动的多功能生长因子。ONO等［22］在创伤后通过早期局部应用HGF，发现创伤愈合加快，创口周边皮肤再生加速、瘢痕形成减少，从而推测它可能具有抗纤维化的功能。哈小琴等［23］将人肝细胞生长因子基因整合进缺陷型腺病毒载体上，在获得携带人肝细胞生长因子基因的重组腺病毒Ad-HGF后，转染兔耳瘢痕成纤维细胞，结果发现瘢痕形成明显抑制，而并未在兔体内检测到抗HGF抗体的存在，这说明HGF是能够安全地抑制瘢痕形成。
     平滑肌肌动蛋白(α-SMA)与增生性瘢痕挛缩有关。马进等［24］发现增生性瘢痕中a-SMA的表达较正常皮肤的增高，推测α- SMA在瘢痕的收缩中起着重要的作用。王珍祥等［25］利用含全长α-SMA-cDNA的重组反义、正义全长α-SMA-cDNA质粒，重组构建逆转录病毒载体扩增后，加入瘢痕与正常皮肤成纤维细胞中，发现α-SMA重组逆转录病毒对瘢痕与正常皮肤成纤维细胞的形态、生长、细胞功能均表现出抑制。
     结缔组织生长因子(CTGF)也是瘢痕形成的重要因子之一。它是TGF-β1下游效应因子，在促纤维化过程中起重要作用。但目前已知的肝纤维化、动脉粥样硬化、肾纤维化、肺纤维化等，均表明是其过度表达导致的纤维化疾病［26］。在增生性瘢痕中，CTGF能够协同TGF-β1促进细胞质基质合成与成纤维细胞生长［27］。刘剑毅等［28］成功将异硫氰酸荧光素标记的CTGF反义寡核苷酸转染至培养基中人瘢痕成纤维细胞，发现其成纤维细胞生长抑制，从而证实体外 CTGF反义寡核苷酸具有抗人瘢痕纤维化的作用。任丽虹等［29］成功应用CTGF反义寡核苷酸成功抑制了TGF-β1导致的CTGF mRNA、蛋白质表达和胶原合成的增加，并发现阻断CTGF后，并未出现阻断TGF-β1后产生的不良临床反应，因此推测CTGF在正常情况下表达水平很低且作用局限、单一。
2.4 遗传基因对增生性瘢痕形成的影响
     近年支持病理性瘢痕发生具有遗传倾向的研究报道愈来愈多，在多发性和比较严重的病理性瘢痕病例中，其遗传倾向更为明显。MCCARTHY［30］主编的《Plastic Surgery》一书中例举一对孪生姐妹在基本相同的数个部位出现形状相似的瘢痕的事实，而其母亲及外祖母也有相似病变。MARNEROS等［31］研究表明中国汉族瘢痕体系的易感位点不同于欧美人，其2q23、7p11染色体上并未像欧美人种样有瘢痕的敏感位点，这说明瘢痕存在遗传异质性。另有研究显示，染色体如果丢失1p16、1p20、1p22上存在相关的瘢痕抑制基因，瘢痕更容易形成［32］。虽然目前研究能够确定遗传因素与病理性瘢痕的形成密切相关，但尚无特定遗传模式可以解释其发生，主流认为是多基因遗传病。
     3 增生性瘢痕的治疗现况
3.1 外科手术治疗
     外科手术切除是增生性瘢痕最常用的治疗方法。早在1844年，DRUIT就利用手术切除来治疗瘢痕。目前瘢痕单纯切除，复发率高达45％~100％［33］，因此很多学者尝试了多种瘢痕切除法，并在临床实际工作中取得了显著的成效。
     瘢痕松解局部改形术：适用张力小的条索或蹼状瘢痕切除，再用其周围正常的皮肤组织形成皮瓣，交叉换位修复皮肤缺损。
     瘢痕切除缝合术：是较小瘢痕的常用手术方法，根据瘢痕的性质、形状、大小、所处的部位的不同，可分为直接缝合、分期切除缝合、内切缝合、瘢痕表皮的切除缝合四种切除缝合方法。
     皮片与皮瓣移植修复:它们均是瘢痕切除后覆盖创面的重要手段，当创面不能直接缝合时，依照切除的深度可选用皮片移植与皮瓣移植，当创面表浅时，可选用皮片移植，包括刃厚、中厚、全厚植皮。当切除瘢痕后，创面较深时采用皮瓣移植修复。
     磨削术：对于带状疱疹、痤疮、天花、湿疹、水痘、外伤、手术后遗留或烧伤后表浅瘢痕的常用的外科治疗手段。通过将表皮层与真皮乳头层进行磨削，达到改善皮肤表面不规则并变得光滑平整及颜色近似的一种手术方法。
     扩张器的应用：它是将医用硅胶制成的扩张器经手术埋植入皮肤或肌肉等软组织下，定期注入生理盐水而扩张增大，使其表面覆盖的皮肤等随之伸展，并提供多余的皮肤、皮下组织或肌肉组织，以修复如瘢痕切除、肿瘤切除、纹身切除等多种原因所致的组织缺损，临床上使用较广泛。莫惠霞等［34］通过对12例烧伤后瘢痕秃发患者应用头皮扩张器治疗观察，扩张皮瓣存活，疗效满意。
     瘢痕核心部分削除法:在保留外层皮肤覆盖的基础上，单纯外科切除其纤维部分［35］。
     但这些方法对创伤修复失控进而形成瘢痕的机制并无明显干扰，故仍可能再次导致瘢痕过量形成。因此，目前很少有施行单纯手术切除者。同时它还受制伤因素、患者年龄、营养状况、手术的时机、术后的治疗等等影响。陈娟等［36］通过对93例小儿四肢烧伤治疗进行回归性分析，发现由于受瘢痕挛缩和骨骼生长双重因素的影响，畸形产生早且重，功能障碍也较成人重，因此治疗的早期性和连续性尤为重要。
3.2 物理治疗
     利用自然和人工的各种物理因素如电、光、磁、声等作用于瘢痕组织称为物理治疗。在创伤愈合过程中，适当地选择物理疗法对预防瘢痕和软化瘢痕及改善局部功能有较好的疗效。
3.2.1 机械压力法 该法由Rayer于1894年首先报道，沿用至今，适用大面积、非功能部位增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的治疗，尤其是烧伤后瘢痕。目前主流观点认为其抑制瘢痕机制可能是使瘢痕内血管通透性降低，造成瘢痕组织缺氧，同时能增强局部胶原酶活性，减少胶原酶抑制物，使胶原规律排列。目前统计表明每天宜加压治疗23～24 h，持续6～18个月，直至瘢痕成熟、白晰、平坦、柔软。施加的压力至少达24 mmHg，使其超过局部毛细血管压力，但应小于30 mmHg，若能保持这样的压力达6个月～2年，临床上将能治愈增生性瘢痕和瘢痕疙瘩［37］。为达到预期治疗效果，加压辅料必须持续应用24 h，或至少每天使用18 h，持续4~6个月，儿童术后增生性瘢痕加压治疗，至少需要一年，才能有效预防其复发，但必须考虑是否影响了儿童的发育［38］。
3.2.2 激光治疗 激光是治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的另一项新技术，不同波长的激光被越来越多的投入使用。HENDERSON等［39］研究表明激光束能使直径小于0.005 mm的血管闭塞，引起周围组织的微小坏死，而CO2激光(波长10 600 nm)和氩激光(波长488 nm)与后面发展的YAG激光(波长1 064 nm)均有较高的复发率［40］。
3.2.3 放射治疗 放射治疗始于1906年，目前仍在使用，可于术前、术中及术后实施［41］。使用的放射性物质有X-ray、镭、锶90，依193，电子束等。时间间隔和剂量，报道也相差甚远，至今仍无统一。近年来术后予以15～20 Gy剂量的放射治疗明细减少复发率［42］。廖倩芳等［43］通过对58名瘢痕患者手术切除24 h行切口局部放射治疗，发现术后切口均I期愈合，经半年至1年随访，48例切口局部未再出现新的增生性瘢痕。5例出现瘢痕复发，但较术前有一定改善，瘙痒等症状减轻，治愈率达90.3％。但由于放疗的副作用，特别是其致癌风险，因此有学者并不赞成用于瘢痕治疗。
3.2.4 冷冻治疗 常见的方法分为液氮接触法和喷射法，前者适用小范围，后者适用大范围且效果较好，但局部反应较重。有学者采用3次冻融的方法治疗255例瘢痕，冷冻时间10～60秒／次，最长达180 s，相隔2~4周进行重复治疗，总有效率达99.2%［44］。冷冻后若并发局部肿胀、疼痛、水疱等反应，可穿刺抽疱液，同时对症、抗感染治疗3~4周可愈合。
3.3 药物治疗
3.3.1 类固醇激素治疗 研究表明类固醇能诱导体外培养成纤维细胞凋亡。局部注射激素发现抑制瘢痕成纤维细胞体外增殖，并发现转录因子（PDEF）基因表达受到抑制，导致前胶原基因表达抑制，造成瘢痕成纤维细胞的Ⅰ、Ⅲ型胶原合成减少，同时还可引起瘢痕组织中c-myc和p53基因表达增高，进而诱导在瘢痕的细胞凋亡［45］。常用制剂为醋酸氢化可的松、地塞米松等，但各报道的疗效并不十分确切。由于激素治疗可引起局部或全身明显的副作用，因此对于类固醇激素治疗瘢痕应谨慎［46］。目前联合用药为应用此类药物治疗带来了契机， 矫立仁等［47］应用曲安奈德联合5-氟脲嘧啶注射治疗23名瘢痕患者，发现有效率为96％，其中完全缓解者占44％，极大缓解者占46％，部分缓解者占6％，未缓解者占2％，两者联用明显强于单独应用曲安奈德或5一氟脲嘧啶，两者联用具有协同作用，并且有效减少激素的副作用，使得激素的作用更局限于局部，减少药物剂量，疗效增加的情况下且更加安全。
3.3.2 调节胶原代谢的药物 ①秋水仙碱：干扰胶原蛋白的分泌、增强胶原酶活性，减少胞外胶原沉积，是预防术后瘢痕复发的重要药物。②β氨基丙晴：通过降解异位酶达到抑制胶原分子交联的作用，但对正常细胞的胶原代谢也有影响，因此其应用于临床仍需改进。
3.3.3 抗组胺药 研究表明抗组胺药可减轻肉芽组织中成纤维细胞收缩性。苯海拉明治疗增生性瘢痕，局部注射疗法有效率达80％。
     对抗正性生长因子的应用 TGF是研究较多、与瘢痕关系最密切的生长因子。SHAHTL［48］通过在鼠创面应用TGF-β抗体，发现实验组无瘢痕形成。在往后的进一步的研究结果表明TGF-β3、抗TGF-β1、β2都能减轻创面炎症反应，减少Ⅰ、Ⅲ型胶原及纤维连接蛋白沉积，进而达到治疗瘢痕的目的。
     负性生长因子的使用 γ-干扰素能通过抑制其葡萄糖胺聚糖进而抑制成纤维细胞增殖及胶原合成，是一种被广泛用于治疗纤维增生性疾病的负性生长因子［49］。最近有人用脂质体包裹干扰素霜在豚鼠创伤上皮进行实验性局部治疗，发现干扰素霜对于创伤后的修复、预防瘢痕的形成一定的治疗效果。
3.3.4 中医药治疗 中医治疗瘢痕起步较晚，目前有人证实口服水蛭活血汤能减少瘢痕的发生，丹参、川穹嗪能抑制人成纤维细胞的DNA的表达，减少胶原合成，与时间跟浓度呈依赖性［50］。
3.3.5 其他 ①钙离子拮抗剂：维拉帕米可以改变瘢痕疙瘩和正常纤维细胞的形状，使其合成前胶原酶明显增加。②维甲酸：维甲酸是维生素A相关药物，具有广泛的药理学作用。DELIMPENS［51］研究表明，它可干扰成纤维细胞的DNA合成，抑制其增殖，阻止其合成胶原。通过局部应用0．05％维甲酸治疗28例瘢痕，随访1~2年，7成以上患者瘙痒症状减轻，瘢痕缩小。③N0抑制剂：由于NO可刺激成纤维细胞合成胶原，并且增生性瘢痕中NO浓度较高，因此可试用NO抑制剂治疗瘢痕。④石花菜乙酸乙酯：韦酋亨等［52］证实石菜花乙酸乙酯能呈时间及剂量依赖性抑制成纤维细胞的活性，能够有效抑制HS中Ⅰ、Ⅲ型胶原及TGF-β1的分泌及合成，对HS具有治疗作用。
     基因疗法 Bcl-2是原癌基因能编码保护细胞免于死亡的蛋白质，p53基因则是编码细胞增值的负调节蛋白，SAYAH等［53］发现在瘢痕组织中存在广泛的Bcl-2染色，却没有p53表达，通过检测瘢痕患者发现64个与细胞凋亡相关的基因，其中有8个基因表达均明显降低，进而说明瘢痕的形成与成纤维细胞异常增殖与细胞凋亡有关。随着对瘢痕形成的基因表达调控机制的深入研究，基因疗法将作为一种全新的治疗手段，成为最有希望的技术。
     4 总结及展望
     总之，目前瘢痕的研究虽然取得了丰硕的成果，但是由于研究条件的差别及其本身调控机制的复杂性，产生了很多的矛盾的研究结果，关于瘢痕形成的机制及治疗效果并不十分确切，因此限制了从根本上对瘢痕的发生、发展进行控制。目前对瘢痕的处理原则乃在瘢痕形成前和形成尚未成熟的阶段控制瘢痕组织增生，尽量去除各种造成瘢痕增生的因素，防止瘢痕对机体造成的各种畸形和功能障碍。未来，相信随着分子生物学技术的发展，瘢痕形成机制在细胞、分子水平的进一步阐明，将会打开治疗增生性瘢痕的新篇章。

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