超说明书用药管理实践及成效

徐仿周 何光明 肖 平 鲁玉珍 胡 虹 周学琴 宋 琳：北京大学深圳医院 广东深圳 518036

超说明书用药管理实践及成效


徐仿周 何光明 肖 平 鲁玉珍 胡 虹 周学琴 宋 琳
THE EVALUATION OF THE MANAGEMENT IN OFF-LABEL USES 
XU Fangzhou, HE Guangming, XIAO Ping, et al 

---

  【摘 要】 我院在超说明书用药管理中建立了临床科室先申请，药学部给出药学建议，最后由药事管理委员会听证并投票决议的管理模式，该模式不仅能满足临床诊疗实践的需要，还能遏制不合理超说明书用药现象。从保障患者用药安全，提高医疗机构合理用药水平上，我院超说明书用药的管理模式是种有益的尝试。政府监管部门应早日出台相应的管理规范及实施办法，合理疏导，真正促进临床合理用药。
  【关键词】 超说明书用药,超适应症用药,循证药学,合理用药

  【Abstract】 Our hospital set up the ultra-specification medication management in the clinical departments. The resolution management mode is based on the pharmacy recommendations and the Pharmaceutical Administration committee hearings and final vote. It can not only meet the needs of clinical diagnosis and treatment practice, but also curb super instructions irrational drug use. For the protection of patient medication safety and improving medical institutions, hospital medication management over specification is a kind of useful attempt. Government regulators should introduce the appropriate management practices and ways of implementation as soon as possible, and reasonably dredge to promote rational drug use really.
     【Key words】  The off-label uses, Off-labeled indications, Evidence-based pharmacy, Rational drug use.
     【Author′s address】 The Pharmacy Department of Peking University Shenzhen Hospital, Shenzhen, Guangdong, 518036
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.06.039

  超说明书用药是指药品的使用与其说明书所规定的用法不同，即药品使用时的适应症、适应人群、给药剂量和给药途径与说明书不一致等情况［1］，美国卫生系统药师协会将“超药品说明书用药”称之为“药品说明书之外的用法”(Unlabeled Uses，Off-label Uses)，特指“药品使用的适应症、给药方法或剂量等不在 FDA 批准的说明书之内的用法” ［2］。
     超药品说明书用药的情况在国内外都很普遍，RADLEY等人对美国基层诊所3 500名医师2001年全年的处方进行调查,发现超适应症用药处方约占21%［3］，在国内，超说明书用药情况同样普遍存在 ［4］，有研究显示，某医疗机构儿科门诊使用阿奇霉素的比例为18.8%，其中，2 岁以下患儿占5.3%［5］。导致超说明书用药行为在临床药物治疗中不可避免的主要因素为医学实践的不断发展和药品说明书内容更新迟缓两者之间的矛盾［6］，但超说明书用药也给临床带来了更多的用药安全隐患。因此，超说明书用药需要规范管理。笔者通过分析我院在超说明书用药管理中的实践及成效，希望能给其他医疗机构提供参考。
     1 超说明书用药在临床的必要性及合理性
     超说明书用药有其合理性和必要性，有些超说明书用药在临床药物治疗中甚至发挥着重要的作用，如甲氨蝶呤（MTX），最初FDA批准的适应症是仅用于某些恶性肿瘤的治疗，随后其适应症扩展到治疗银屑病，在此之前，MTX治疗银屑病均是作为说明书之外的用法存在，现在MTX已经成为治疗银屑病的重要药物，该药已被列入银屑病诊治的专家共识中［7］。二甲双胍适应症为糖尿病治疗用药，但随机对照临床试验荟萃分析的结果表明二甲双胍用于防治精神类药物引起的体重增加是有效并安全的［8］。
     超说明书用药在临床的必要性与合理性主要基于以下原因：①临床医学是一种实践科学，在不断探索和实践中，必然导致药物使用上不断有新的发现和经验积累，而药品说明书则更新较慢，不可能随时与临床实践保持一致，因此药品说明书不一定代表该药目前最新的治疗及应用信息；②药物上市前临床研究的限制所致，上市前的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究病例较少，试验对象年龄严格控制，导致上市后药品安全性信息和适应症不完整，如对于孕妇、儿童等特殊人群的用药说明书通常为不详，这也是超说明书用药高发不可避免的因素。
     2 超说明书用药的风险性
     超说明书用药在解决某些临床难题的同时，也带来了更多的安全隐患。由于超说明书用药没有大量临床研究数据的支持，没有获得药监部门的允许，因此，超说明书用药必然存在更大的临床风险。WHO调查指出全球患者有1/3死于不合理用药，我国医院的不合理用药现象也十分严重，占用药总数的12%~32%［9］。据国家药物不良反应监测中心的数据显示：大量的不合理用药均表现为超说明书用药，包括适应症、超剂量用药等［10］。一项对美国FDA公布的硫酸奎尼丁引起的38起严重不良反应分析发现，所有不良反应中仅有1例为适应症内用药，37例为超说明书用药［11］。
     超说明书用药可能给患者带来严重不良反应的同时，也意味着医疗机构及医务人员要承担高于常规治疗的医疗风险。如2010年9月发生在上海某医院使用“阿瓦斯汀”（贝伐珠单抗）来治疗老年“湿性黄斑变性”中,导致61人出现眼部红肿、视力模糊等症状的群体性不良事件［12］，因此超说明书用药厄需规范管理。
     3 我院超说明书用药的管理模式及实践
3.1 制定超说明书用药的管理制度及文件
     我院药学部门在研究欧、美等颁布的有关超说明书用药的法规、政策之后，结合国内已有的超说明书用药专家共识［1］，制定了具有我院管理特色的“超说明书用药专项管理”管理制度、模式及流程。其中包括了超说明书用药的管理制度、管理流程、临床超说明书用药申请表、临床药师对超说明书用药的药学建议、超说明书用药知情同意书等管理类文件。
     我院超说明书用药管理流程如图1所示，临床科室若要超说明书用药，科室及医生应填写超说明书用药申请，在该用药申请中，需详细说明超说明书用法的依据、专家共识以及诊疗指南中对于该用法的收录等。接到临床申请后，药学部临床药师将从循证药学的角度来评价该超说明书用药的合理性及证据级别，给出药学建议。最后很重要的一环就是临床科室医生及药学部临床药师在医院药事管理委员会中就各自理由进行PPT演示及陈述，最后由药事管理委员会专家投票决定是否支持该药在院内的超说明书应用，在有争议或涉及到伦理问题时，该决定还必须提请伦理委员会进行审议。
3.2 我院超说明书用药管理成效分析
     我院于2013年开展 “超说明书用药专项管理”工作以来，药学部门已经对临床提交的超说明书用药申请进行了多次的甄别及分析，表1列举了我院部分被否决的超说明书用药申请。在实施超说明书用药专项管理工作之前，临床科室屡见庆大霉素、氨溴索注射液等药物的超说明书给药现象，给临床带来了很大的安全隐患，比如氨溴索注射液中含有的氯苄烷铵（一种防腐剂），其对气道过敏反应患者可能导致支气管收缩反应等［13］，雾化吸入时极易导致不良事件发生。经过讨论及听证，我院药事管理委员会否定了这些药物在临床超说明书应用。
     超说明书用药申请被药事管理委员会否定后，药学、医务部门将联合向全院发布不允许超说明书用药的通知，同时，在处方及医嘱点评工作中纳入超说明书用药的点评内容，若发现临床不按规定继续超说明书用药，将对处方医生进行相应处罚，该PDCA循环促进了我院在超说明书用药管理上的良性循环。

图1 我院超说明书用药管理流程示意图 
  在医疗机构的日常用药中，也偶见超适应症用药现象。超适应症用药的积极意义是可以及时运用前沿疗法满足罕见病患者的治疗需求、发现药物新疗法、促进医学不断发展；但也不能排除有时医药企业为了获得更多利益，对临床进行扩大药物适应症的宣传及推广，很容易误导临床医师。因此，对于超适应症申请，药学部将进行更为详细的循证评价，药事管理委员会专家也将慎重讨论后决定，当存在争议或涉及较多伦理问题时将继续提请院伦理委员会进行审议。表2所列即为药物NMT 超适应症用药申请在我院的听证过程及最终结论。但有时超适应症用药却代表了当前最新最合理的循证治疗方案［14］，如列入国内外疾病诊疗指南、专家共识中的超适应症给药，这类用法一般来说患者的临床获益要远大于临床风险，所以在管理上应列入合理用药的范畴。表3所列举的这些药物超说明书申请经听证后，药事管理委员会批准我院可以有条件的超说明书应用这些药物。

表1 我院部分被否决的超说明书用药申请

 

序号	药品名称	超说明书 用药情况	超说明书 用药类别	药学建议	结论
1	庆大霉素注射液	雾化吸入，用于敏感菌所致的呼吸道感染	超说明书给药途径用药	无有力及权威的循证医学证据支持庆大霉素注射液的雾化吸入给药途径，在氨基糖苷类药物中，仅有妥布霉素的雾化吸入得到了美国FDA的认可，建议遵照说明书使用。	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。
2	氨溴索注射液	雾化吸入，用于急慢性支气管炎祛痰	超说明书给药途径用药	无有力及权威的循证医学证据支持氨溴索注射液的雾化吸入给药途径，且临床有雾化吸入致患者呼吸困难报道，建议遵照说明书使用。	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。
3	黄体酮软胶囊	口服，用于早孕保胎	超说明书用药途径给药	FDA妊娠危险等级D类，说明书明确标示该药若用于保胎，则只能用于3个月之内，并应阴道给药，国内外无充分的循证医学证据支持该药口服用于早孕保胎，建议临床医生严格遵照说明书使用。	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。
4	二甲双胍片剂	用于妊娠期糖尿病的治疗	超适应人群给药	说明书明确标注：孕妇禁用， 无循证医学证据支持该药超适应人群使用，建议临床医生严格遵照说明书使用。	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。
5	雌二醇/雌二醇地屈孕酮片	用于早孕保胎	超适应人群给药	FDA妊娠危险等级X类，说明书明确标示：孕妇不用，无循证医学证据支持该药超适应人群使用，建议临床医生严格遵照说明书使用。	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。
6	沙丁胺醇	用于先兆流产	超适应人群给药	FDA妊娠危险等级C类, 说明书明确标注：孕妇禁用，无循证医学证据支持该药超适应人群使用，建议临床医生严格遵照说明书使用	经临床药师在院药事管理委员会上陈述，并经与临床科室沟通后，临床科室同意不再超说明书用药并签字。

  我院的这种先申请，后听证的超说明书用药管理模式既能满足临床合理超说明书用药临床实践需要，又能遏制不合理的超说明书用药现象，况且，由于临床科室及临床药师均需对各自理由进行PPT陈述，这不仅起到使临床科室再一次充分审视其用药申请到底有多大的合理性，也实际起到了督促临床科室在合理用药方面自我培训的作用，另外，这种听证模式，也有助于药事管理委员会专家对超说明书用药申请做出更为合理的决定，这对于提高医疗机构临床合理用药水平是大有裨益的，值得推广。也正由于此，我院“超说明书用药专项管理”在2013年7月底广东省阳光用药检查中得到评审专家的高度肯定。
4 讨论
     超说明书用药在临床非常普遍，但又对患者的用药及临床医生自身可能带来很大的风险，所以超说明书用药的规范管理中，世界上很多发达国家都经历了一个较长的政策和法规调整期，目前全球有7个国家对超说明书用药进行了立法, 除印度全面禁止外［15］, 美国、德国、意大利、荷兰、日本等发达国家均允许合理超说明书用药。美国药典委员会定期更新的《US Pharmacopoeia: Drug Information》中，对于临床广泛应用的超说明书用法予以收录，用以指导临床医师合理用药。除此之外，美国药典委员会顾问小组会对超说明书用药的分类管理极为细致，在综合

表2 我院部分超适应症用药申请的否决

 

名称	超说明书 用药申请	超说明 书类别	申请理由 及依据	药学建议	药事管理 委员会	伦理 委员会	最终 意见
NMT	临床两个临床科室申请该药超说明书应用于甲状腺及结直肠手术中的淋巴结染色。	该药的适应症为：用于胃癌区域引流淋巴结的示踪，并在手术中使用。      该超说明书用法为超适应症使用。	该药能穿过淋巴管壁进入淋巴管内，随淋巴回流将淋巴结黑染，可以保证淋巴结清扫的彻底性。      提供的临床应用证据主要为国内已发表的期刊论文	①通过检索Medline,Cochrane等数据库，该药在国外几乎没有使用经验，找不到更充分的循证医学依据。在日本，该药的类似物CH40（微粒子活性炭）于1983年后也作为淋巴显色剂应用于临床，但其仅为一医院制剂，并非上市药品, 且作为淋巴显色剂的临床应用研究文献只集中在90年代，之后未见报道；②NCCN及国内最新临床实践指南均未述及到该药用于甲状腺癌及结直肠癌前哨淋巴结的染色及切除；国内外该药超适应症使用的循证医学证据尚不充分；③查询SFDA数据库药品信息，该药上市时间距今6年，刚过新药监测期1年左右，未见详细的不良反应事件汇总报告及分析。且药品说明书中对于其毒性作用的研究方法采用的虽是同一种物质，但粒径有所不同，故不具有完全的代表性。      该药超适应症使用的证据不充分，建议临床遵照药品说明书使用；若临床上觉得该药的超说明书用法确实很有价值，一个比较合理的途径是督促其进行扩大适应症的临床试验。	在药事管理委员会上，临床药师与临床医师就各自理由分别进行陈述，最终结论该药超适应症用法存在较大争议，建议继续提请院伦理委员会审议。	伦理委员会不支持该药超适应症用法申请审议。	不支持超适应症用药。

现有文献资料和临床实践基础上将超药品说明书用药分为“已接受的用法”，“不可接受的用法”，对“不可接受的用法”又再细分为“不合适的用法”、“未被验证的用法”和“过时的用法”等，提醒临床医师在超说明书用药时进行安全性监测［16］。在英国,政府有专门指导药品未获批准用法的《NHS未批准及超标签用药指南》, 该指南为那些未获市场准入及在市场批准之外药品的使用提供参照标准［17］。
     在国内，近年来也有部分医疗机构在超说明书用药的管理中也进行了一些有益的实践和探索［18］，也出现了首个行业协会的颁发的超说明书用药专家共识，但迄今为止，国家层面还未出台相关法律法规对超说明书用药行为进行明确规定, 且《侵权责任法》、《执业医师法》和《药品管理法》中涉及的相关条款在原则上都不支持超说明书用药，因此要想真正在全国范围内合理引导并有效监管临床超说明书用药的情况，政府机构及相关监管部门还需早日出台超说明书用药相关的行政管理规范及安全监管措施，定期发布超说明书用药的最新信息及相关指南，合理疏导，真正促进临床合理用药。

参考文献
［1］ 广东省药学会. 药品未注册用法专家共识.［EB/OL］.［2010-3-18］.http://www.doc888.com/p-70283229702.htm.
［2］ AMERICAN SOCIETY OF HOSPITAL PHARMACISTS. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses ［J］. Am J Hospital Pharm, 1992, 49(8): 2006-2008.
［3］ DIANA S, IGNACIO A, MARIO MA. Off-label prescribing for allergic diseases in children World ［J］. World Allergy Organ J, 2014,7(1):4.
［4］ 张伶俐, 李幼平. 基于风险与责任, 促进中国儿童合理用药的思考［J］. 中国循证医学杂志, 2011, 11(9): 983-984.
［5］ 王海莹, 刘 芳. 北京大学第三医院儿科门诊超说明书用药调查与分析［J］. 中国医院用药评价与分析,2011,11(2),184-186.
［6］ 黄 亮,申向黎,陈 力,等. 正确认识并有效规范超说明书用药行为［J］. 中国医院药学杂志，2009,29(11):949-951.
［7］ 中华医学会皮肤性病分会银屑病学组.中国银屑病治疗专家共识(2014版)［J］.中华皮肤科杂志,2014,47(3):213-215.
［8］ GENERALI J A, CADA J D. Metformin: Prevention and Treatment of Antipsychotic-Induced Weight Gain ［J］. Hosp Pharm, 2013, 48(9): 734-735, 777.
［9］ 肖春华. 合理用药的系统分析与设计［J］. 现代医院, 2012,12(11):64-66.
［10］ 国家食品药品监督管理总局·药品不良反应信息通报(第35期)-关注喹诺酮类药品的不良反应［EB/OL］.［2011-1-20］. http://www.sda.gov.cn/directory/web/wso1/CL0304/57994.html.
 

表3 我院部分允许在一定条件适当超说明书用药的申请

 

序号	药品名称	超说明书 用药目的	超说明书 用药类别	申请理由	药学建议及最终结论
1	甲硝唑片	治疗中晚孕期妇女细菌性阴道炎和滴虫性阴道炎	用于妊娠期妇女，属超适应人群给药	细菌性和滴虫性阴道炎都可引起不良妊娠结局，相关指南推荐应用甲硝唑。FDA分级：B级	美国CDC STDs Guidelines 2010中，对于妊娠期妇女BV的治疗推荐方案为：甲硝唑， 500mg, bid, 7 days；甲硝唑，250mg,Tid,7 days。有国内外最新临床诊疗指南支持，但临床应用时需诊断明确。
2	硝苯地平片/缓释片	控制妊娠期高血压	用于妊娠期妇女，属超适应人群给药	国内外有指南推荐应用,FDA分级：C级	国内外最新治疗指南都将硝苯地平列为妊娠高血压中降压的可选药物，有充分的循证医学依据该药可以用于临床妊娠高血压患者，但该药物FDA妊娠分级为C级，应书面告知患者用药可能存在的风险。
3	戊酸雌二醇片	IVF-ET(辅助生育技术)中用于子宫内膜准备,增加受孕率。	属超适应人群给药范围	《现代辅助生育技术》主编：庄广伦，2005年6月第一版提到，在HRT（激素替代治疗）中，趋向EV+黄体酮联合给药方案。 在IVF-ET中，若在黄体酮方案基础上加上雌二醇可以明显提高受孕率。	美国人工生殖技术协会主页上，支持雌二醇应用于IVF-ET。在胚胎转移前18天时可以应用雌二醇，若检测到成功受孕，则停药；但国外同时也有众多研究资料表明：E2（雌二醇）+P（黄体酮）方案与单用P方案之间并没有明显的IVF outcome的区别。药学建议:①在IVF-ET中，采用E2+P方案尚属于经验疗法，国外对是否加用E2方案存争议；②另外雌二醇在FDA的妊娠用药分级中为X级，即对动物和人类的药物研究或人类的用药经验表明，药物对胎儿有危害；临床若需要超说明书，应严格注意用药时机并书面告知患者可能存在的风险，签署知情同意书。
4	粉尘螨滴剂	用于变应性皮炎的脱敏治疗	该药用于过敏性鼻炎和轻中度过敏性哮喘的脱敏治疗，此申请属超适应症给药范围	舌下脱敏疗法在2012年欧洲皮肤性病学学会《特异性皮炎治疗指南》中作为可选方案载入；临床科室开展新技术的需要。	欧洲皮肤病学论坛与欧洲皮肤病性病学学会2012年《特应性皮炎》的治疗指南中提及ASIT疗法对于选择性的高致敏AE患者中可能具有积极的效果； 到目前为止粉尘螨变应原为最好的有效证据。 （证据类别：2a, B）；在伴随有呼吸道过敏性疾病特异性皮炎患者中（如伴随过敏性鼻炎和轻度变应性哮喘），应用ASIT方案没有治疗禁忌，建议该药在超说明书用药时临床科室应严格筛选目标患者。

［11］ FAIRMAN K,CURTISS FR. Regulatory actions on the off-label use of prescription drugs: ongoing controversy and contradiction in 2009 and 2010 ［J］. Journal of Managed Care Pharmacy, 2010,16 (8): 629.
［12］ 张钰莹,于 丽. 无奈下的积极选择-超说明书用药现状透视［J］. 中国处方药, 2010, 103(10): 20-22.
［13］ 许 申. 氨溴索的临床应用进展［J］. 临床肺科杂志, 2009, 14(8): 1053-1055.
［14］ RIORDAN FA. Use of unlabelled and off license drugs in children. Use of unlicensed drugs may be recommended in guidelines［J］. BMJ, 2000, 320(7243): 1210.
［15］ SHARMA D C. Indian experts protest against off-label drug use ［J］. Lancet, 2004, 363(9418): 1372.
［16］ DAL PAN GJ. Monitoring the safety of medicines used off-label［J］. Clin Pharmacol Ther, 2012, 91(5): 787-795.
［17］ TEES, ESK AND WEAR VALLEYS NHS. Guidelines for Unlicensed and Off Label Use of Medicines［S］. PHARM/0003/v5, September 2013.
［18］ 劳海燕, 王启仪, 杨 敏, 等. 广东省人民医院超说明书用药临床管理方法与流程研究［J］. 中国循证医学杂志, 2014, 14(9): 1025-1029.