合理使用抗生素对减少儿童反复呼吸道感染的研究

基金项目：广东省医学科研基金（编号: WSTJJ2012121536010219701223582X）
侯俏珍 何丽雅 邓 力 黄俪峰 何婉儿 江文辉 吴佩琼：广州市妇女儿童医疗中心 广东广州 510000

合理使用抗生素对减少儿童反复呼吸道感染的研究


侯俏珍 何丽雅 邓 力 黄俪峰 何婉儿 江文辉 吴佩琼
THE STUDY OF RATIONAL ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS TO REDUCE THE INCIDENCE OF RECURRENT RESPIRATORY TRACT INFECTION IN CHILDREN
HOU Qiaozhen, HE Liya, DENG Li, et al 

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  【摘 要】 目的 为了给防治儿童反复呼吸道感染(RRTIs)提供依据，笔者研究广东珠三角地区学龄前儿童RRTIs与合理使用抗生素的内在关系，重点研究医源性因素。方法 研究抗生素专项整治前后12个月，2 227例反复呼吸道感染儿童患上呼吸道感染、支气管炎、肺炎的发病率。结果 在抗生素调控之后3岁以下婴幼儿上呼吸道感染和支气管炎的发病率减少有显著性差异；3岁以下婴幼儿肺炎的发病率改变无显著性差异；3岁以上儿童患上呼吸道感染、支气管炎、肺炎的发病率改变均无显著性差异。结论 小于3岁的婴幼儿多以病毒感染为主，不合理使用抗生素有副作用，规范合理使用抗生素以来，抗生素产生的毒副作用减少了，小于3岁的婴幼儿患上呼吸道感染和支气管炎的发病率也有所减少。
  【关键词】 反复呼吸道感染,抗生素,耐药菌

  【Abstract】 Objective  To provide the scientific evidence for the prevention and treatment of RRTIs, the related factors RRTIs in infants of Guangdong and rational administration were analyzed. This study was aimed to investigate the iatrogenic factor in children's RRTIs. Methods Anterior-posterior 12 months special-purpose set in order antibiotic, and the incidence of Upper respiratory tract infection and Bronchitis and Pneumonic in 2 227 cases with RRTIs were compared and analyzed. Results After special-purpose set in order antibiotics, significant difference was noted in incidence rate of Upper respiratory tract infection and Bronchitis in RRTIS < 3 years old. No significant difference was noted in incidence rate of Pneumonic in RRTIS < 3 years old. No significant difference was noted in incidence rate of Upper respiratory tract infection and Bronchitis and Pneumonic in RRTIs >3 years old. Conclusion Infants <3 years old are susceptible to viral infection, and irrational use of antibiotics have side effects. After special-purpose set in order antibiotics, antibiotics toxicity reduces. Incidence rate of Upper respiratory tract infection and Bronchitis decrease in infants <3 years old.
     【Key words】  Recurrent respiratory tract infections, Antibiotic, Resistant organism
     【Author′s address】 Guangzhou women and children's medical center, Guangzhou, Guangdong, 510000, China
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.06.037

  儿童反复呼吸道感染（Recurrent Respiratory Tract Infections，RRTIs）是儿科常见疾病之一，反复呼吸道感染主要发生在5岁以下儿童，其中不少患儿有基础疾病，如先天性支气管肺发育异常、先天性免疫缺陷或某些遗传因素影响，也与营养状况、维生素及微量元素等缺乏有关；部分正常小儿常因环境变化，如吸烟家庭及护理不当等因素所致［1］。RRTIs常占用大量医疗资源，造成抗生素过度使用，给患儿家长带来沉重的思想负担和经济负担［2］。 
     儿童反复呼吸道感染与基础疾病、免疫缺陷、支原体感染、微量元素缺乏等因素相关已经获得共识［3］ ，儿童反复呼吸道感染与抗生素广泛使用的关系也日益受到关注。
     2011年11月我国卫生部进行抗生素管理，要求全国规范合理使用抗生素。2011年以来，全国范围门诊抗菌药物应用大幅降低。针对目前大家关注的抗生素使用减少后儿童患病率是否会上升，我们制定了儿童反复呼吸道感染发病情况及其相关因素的调查问卷，就大家关注的抗生素调控前后的儿童反复呼吸道感染发病率做了统计调查。我们对广东珠三角地区8 000例儿童进行大样本流行病学调查，筛选出符合反复呼吸道感染诊断标准的患儿2 227人。对这2 227例反复呼吸道感染的儿童进行研究，分析2011年11月前后12个月（即2010年11月1日～2011年10月31日和2011年11月1日～2012年10月31日）这些患儿反复呼吸道感染的发病率的变化，来揭示合理应用抗生素与反复呼吸道感染之间的内在关系。现报道如下。
     1 资料与方法
1.1 入选标准 ①在广州市妇女儿童医疗中心就诊的广东珠三角地区（广州、深圳、东莞、佛山、清远、四会、惠州、江门）学龄前儿童；②年龄小于7岁；③家长或监护人知情同意者；④符合反复呼吸道感染诊断标准的患儿。
     入组的排除标准：已确诊为哮喘、原发性免疫功能缺陷病、先天性气道发育异常、先天性肺血管发育异常、支气管扩张、先天性心脏病、原发性纤毛运动障碍、支气管异物疾病的患儿。
1.2 调查问卷的设计 采用大样本、长时程临床回顾、分层、整群随机抽样方法，通过流行病学的研究方法从多因素角度探讨反复呼吸道感染的相关因素。通过对国内小儿RRTIs相关文献分析，总结其发病相关因素;在此基础上制定儿童反复呼吸道感染发病情况及其相关因素的调查问卷，发病情况包括1年内患上呼吸道感染次数、患气管支气管炎次数、患肺炎次数；相关因素包括患儿年龄、性别、父母职业、父母学历、父母亲呼吸道疾病史、儿童过敏性疾病史、出生窒息史、出生方式、母亲生育年龄、母亲孕期健康、出生体重、6个月内是否纯母乳喂养、营养不良、支原体感染、家庭居住面积、家庭常住人口、居住房屋楼层、家中使用地毯、家中养花草、房屋装修。分层：按照年龄、不同职业、父母文化分层，职业分布：学生、幼托、散居儿童。
1.3 调查流程 严格按照科研设计方案进行，由专业医务人员参加调查，发放问卷8 000份，从中筛选出符合反复呼吸道感染诊断标准的患儿。质量控制：采用一人一卷，只由熟悉儿童情况的父母填写，以保证问卷填写的质量，所有问卷经过专业人员复核后，均需要通过电子病历的核对，以确保患儿发病次数、时间、所用抗生素无误，再统一进行数据录入、统计分析。发现问卷有一项漏项，以及电子病历的核对有错误的，均为不合格问卷，予以剔除。问卷发放起止时间：2013年1月~2014年6月
1.4 诊断标准 按照2008年中华医学会儿科学分会呼吸学组修订的RRTIs诊断标准：新的反复呼吸道感染“判断条件”拟定0～2岁、3～5岁及6～14岁小儿1年内患上呼吸道感染依次在7次、6次和5次以上判断为反复上呼吸道感染；患气管支气管炎依次在3次、2次和2次以上判断为反复气管支气管炎；以及任何年龄患肺炎2次以上可判断为反复肺炎［4］ 。
1.5 统计学分析 应用SPSS 20.0软件对数据进行分析。计数资料比较采用t检验，p<0.05为差异有显著意义。
1.6 抗生素使用指征 在我院就诊的儿童严格按照2004年《抗菌药物临床应用指导原则》用药，依照《抗菌素分级管理制度》的规定，门诊患者需使用抗菌药物治疗的，首先选择非限制性使用抗菌药，因病情需要使用者，只有中级以上专业技术职称任职资格的医师才能开限制性使用抗菌药，禁止在门诊治疗中使用特殊抗菌药物。门诊抗菌药物使用的时间原则上不得超过3~5天。门诊抗菌药物的使用，以口服为主，严格控制静脉输液或静脉推注的形式使用抗菌药物。发热5天以内，无细菌感染征象（血常规白细胞计数或分类正常，C反应蛋白正常，血培养或病原学检查阴性），不得使用抗菌药物；根据症状、体征及血、尿、大便常规和病原学检查等结果，诊断为某病原所致感染性疾病者可使用抗菌药物。
     2 结果
2.1 调查问卷基本情况 发放问卷8 000份，剔除填写不全的资料后，共回收有效问卷7 183份，有效回收率89.8%，其中男3 595例，女3 588 例，平均年龄 4岁5个月，筛选出符合反复呼吸道感染诊断标准的患儿2 227人，发病率31%。其中2～3岁505例，4～5岁1 185例，6～7岁537例。
2.2 结果分析 在抗生素调控之后3岁以下婴幼儿上呼吸道感染和支气管炎的发病率减少有显著性差异（p<0.05）；3岁以下婴幼儿肺炎的发病率改变无显著性差异（p>0.05）；3岁以上儿童患上呼吸道感染、支气管炎、肺炎的发病率改变均无显著性差异（p>0.05）。见表1、表2。

表1 反复上呼吸道感染、反复支气管炎、反复肺炎例数对照表

 

年龄	样本数	时间	符合反复上呼吸 道感染的例数	符合反复支气 管炎的例数	符合反复 肺炎的例数	t	df
2~3岁	505	2011年10月前	415	179	26	1.198	213
		2011年10月后	338	121	25
p			<0.05	<0.05	>0.05
4~5岁	1 185	2011年10月前	864	480	51	4.990	1 992
		2011年10月后	852	484	49
p			>0.05	>0.05	>0.05
6~7岁	537	2011年10月前	464	229	14	7.095	538
		2011年10月后	467	223	15
p			>0.05	>0.05	>0.05

表2 反复呼吸道感染发病率对照表

(%)

年龄	样本数	时间	患上呼吸 道感染的发病率	患支气 管炎的发病率	患肺炎 的发病率
2~3岁	505	2011年10月前	18.63	8.03	1.17
		2011年10月后	15.18	5.43	1.12
p			<0.05	<0.05	>0.05
4~5岁	1 185	2011年10月前	38.80	21.55	2.29
		2011年10月后	38.26	21.73	2.20
p			>0.05	>0.05	>0.05
6~7岁	537	2011年10月前	20.84	10.28	0.63
		2011年10月后	20.97	10.01	0.67
p			>0.05	>0.05	>0.05

3 讨论 
     2011年11月我国卫生部发出公告《卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知》，据统计，2011年以来，各级医疗单位控制抗菌药物临床应用管理已初见成效，全国范围门诊抗菌药物应用降至15%，住院患者应用比例从80.5%降至58%［5］ 。
     婴幼儿防御功能尚未充分发育，SIgA、IgA IgG和IgG亚类含量均低，而且肺泡巨噬细胞功能不足，乳铁蛋白、溶菌酶、干扰素、补体等的数量和活性均不足，故易引起呼吸道感染。各种病毒和细菌均可引起，但以病毒多见，约占90%以上，主要有呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒、鼻病毒、柯萨奇病毒、埃可病毒、冠状病毒、单纯疱疹病毒、EB病毒。病毒感染后可继发细菌感染［6］ 。
     在抗生素调控之后3岁以下婴幼儿上呼吸道感染和支气管炎的发病率减少，是因为小于3岁的婴幼儿多以病毒感染为主，滥用抗生素弊大于利，抗菌药物对病毒无效，抗生素在杀灭致病菌的同时也杀灭了正常菌群，菌群失调使原本不致病的细菌也成为致病菌，导致儿童免疫力低下，容易反复感染。在抗生素调控之后，一部分“发热动则使用抗生素”的行为得到有效控制，减少了抗生素的毒副作用后，3岁以下婴幼儿反复呼吸道感染的发病率有所减少。
     3岁以上儿童机体反应性逐渐成熟，细菌感染比例增多，5岁以上儿童支原体感染比例也增多，这部分儿童确实存在使用抗生素的指征。故抗生素调控前后3岁以上儿童的呼吸道感染发病率无明显变化。
     资料表明，病毒性肺炎占14%～35%，混合感染占8%～40%，细菌是引起重症肺炎的常见因素［7］ 。重症肺炎儿童确实存在使用抗生素的指征。故抗生素调控前后肺炎感染的儿童发病率无明显变化。
     抗生素使用是RRTIs的危险因素［8］。滥用抗生素的危害包括：不良反应增多；菌群失调；对免疫病理的损伤［9］ 、降低患儿免疫功能；二重感染；细菌耐药性增长［10］。抗生素在儿科引起的不良反应有：肝脏损害、肾脏损害、神经系统损害、血液系统损害、过敏反应、皮肤、关节及软骨的损害［11］。儿童器官生理功能发育尚未成熟、对药物的耐受性差，儿童易产生药品不良反应［12］。静脉滴注抗生素，药物直接进入体循环，无肝脏首过效应，比口服抗生素更易产生不良反应［13］。
     各类抗生素在长期和大量应用都可影响血细胞的生成，抗生素导致中性粒细胞减少的机制主要分为免疫介导与直接毒性两个方面，一些抗生素以半抗原的形式导致体内形成针对中性粒细胞的抗体，进而导致中性粒细胞破坏［14］。抗生素导致的中性粒细胞缺乏发生后，容易合并各种严重感染，导致反复呼吸道感染的迁延不愈。
     专项整治抗生素之前，医院抗生素滥用情况多见，抗生素使用时间长，用药起点高［15］。儿童呼吸道中存在大量定植寄生菌，正常情况下与人共生、并不致病，但抗菌药物的使用会将其中的耐药菌选择出来，后患无穷［16］。耐药菌的产生，使呼吸道感染反复发作，难以控制，给临床抗感染治疗带来严重威胁，成为当前临床治疗的难点，导致病死率增加和医疗费用增长［17-18］。
     多重耐药的鲍曼不动杆菌发生在儿童肺炎的比例呈不断上升趋势［19］。铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌感染的发生与多种抗生素的不合理使用有密切关系［20］，解决办法只有依靠我们改变使用抗生素药物的策略。 
     RRTI治疗首先应尽量去除病因，再针对性的抗菌或抗病毒治疗。血清降钙素原（PCT）、C-反应蛋白（CRP）可以作为细菌性感染与病毒性感染的诊断与鉴别诊断的辅助指标，还可以用来检测抗生素抗细菌感染的使用效果［21］。高质量的证据提示，学龄前儿童不必常规抗菌治疗，因为病毒病原是该年龄段社区获得性肺炎最常见病原［22］。临床医生应在病原学基础上，根据药代动力学和药效学用药。
     综上所述，小于3岁的婴幼儿多以病毒感染为主，不合理使用抗生素有很多副作用，规范合理使用抗生素以来，抗生素产生的毒副作用减少了，小于3岁的婴幼儿患上呼吸道感染和支气管炎的发病率也有所减少。
     本研究强调合理应用抗生素在RRTIs中的重要性，但本研究时间较短，样本量不够大，如果能够多个医院、多地区同时开展研究，意义更大，更能说明医源性因素与反复呼吸道感染的关系。

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