丁苯酞软胶囊治疗脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害患者的临床研究
【】2016-07-07 点击次数 次
胡运新 潘梦秋 曾昭龙 王展航：广东三九脑科医院 广东广州 510510
通讯作者：王展航
丁苯酞软胶囊治疗脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害患者的临床研究
胡运新 潘梦秋 曾昭龙 王展航
CLINICAL STUDY OF BUTYLPHTHALIDE SOFT CAPSULES TREATMENT OF CEREBRAL SMALL VESSEL DISEASE ASSOCIATED WITH NON-VASCULAR COGNITIVE IMPAIRMENT IN PATIENTS
HU Yunxin, PAN Mengqiu, ZENG Zhaolong, et al
【摘 要】 目的 通过观察丁苯酞软胶囊对脑小血管病(SVD)伴发非痴呆血管性认知功能损害(VCIND)患者的认知功能改善及脑电图的变化，为患者提供有效的治疗方法。方法 将122例SVD 伴发VCIND患者随机分组为治疗组和对照组，每组61例，对照组予以常规基础治疗，观察组在对照组的基础上给予丁苯酞软胶囊，口服，每次02 g，每日3次，疗程3个月。观察患者治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月MoCA、MMSE、EEG结果并进行比较。结果 治疗组患者前后MoCA、MMSE各组数据比较差异有统计学意义(P＜005)，对照组治疗前后MoCA、MMSE各组数据比较差异无统计学意义(P>005)，治疗组治疗后1个月、3个月与对照组MoCA、MMSE、EEG比较也存在显著差异(P＜005)。结论 丁苯酞软胶囊能有效改善SVD 伴发VCIND患者的认知功能，安全有效。
【关键词】 脑小血管病,认知功能损害,丁苯酞软胶囊,脑电图,蒙特利尔认知评估量表,简易精神状态检查量表
doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.12.015
脑小血管病(Small Vessel Disease，SVD)是指累及直径30~800 um范围内，没有侧支吻合的终末动脉，主要分布在直径100~400 um之间的微小动脉，临床表现为静灶脑梗死、各种腔隙综合征和血管性认知障碍，影像学主要表现为腔隙性脑梗死灶、脑白质缺血性脱髓鞘、颅内微出血及血管周围间隙扩大的一组颅内小血管本身病变性疾病［1］。磁共振的液体衰减反转恢复序列(Fluid-attenuated Inversionrecovery，FLAIR)像能较清晰地反映出脑小血管病变的白质变化［2］。SVD是全脑性损害，极易破坏皮质下的神经网络联系，致使认知功能(记忆、语言、执行功能)受损［3］。然而目前还没有治疗VCIND有效的治疗。脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害作为VCIND常见亚型，在临床和神经影像学方面具有同质性，因此适合作为研究VCIND药物治疗的目标［4］。 现有的药物试验并没有对未治疗SVD伴发血管性认知功能损害患者的长期预后做出结论。一些安慰剂组的试验结果提示，SVD患者的认知功能在至少6个月内是稳定的［5］。丁苯酞软胶囊(NBP)作用于脑缺血的多个病理环节，现被证实有增加缺血区脑血流量和重构缺血区微循环、保护线粒体功能、减轻神经功能损伤等功能，对缺血性卒中、记忆障碍等具有较好的治疗作用。我们对61例脑小血管病伴非痴呆血管性认知功能损害（VCIND）患者给予丁苯酞软胶囊治疗，发现其有较好地改善患者的认知功能，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
入选病例均为我院神经内科2012年1月~2015年1月就诊的门诊或住院患者，共122例，所有患者均行头颅MRI T1、T2加权成像和FLAIR扫描及蒙特利尔认知评估量表（MoCA）、简易精神状态检查量表（MMSE）、脑电图（EEG）检查，诊断均符合脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害的诊断标准［4］，并随机分为2组，其中治疗组61例，男32例，女29例，平均年龄(604±53)岁，受教育年限(100±60)年；对照组61例，男33例，女28例，平均年龄(602±48)岁，受教育年限(105±55)年。2组患者性别、年龄、受教育年限等比较无显著差异(P>005)，具有可比性。
1.2 纳入或排除标准
纳入标准：①所有病例均符合SVD伴发VCIND的诊断标准者［6］ ；②应用中文版蒙特利尔认知评估量表评定其有认知功能障碍，MOCA评分<26为有认知损害。排除标准：①急性起病，有明确相关的神经定位体征；②精神异常，包括抑郁等情况；③不能配合认知功能检查；④合并其他影响认知功能内科疾病者。
1.3 方法
1.3.1 治疗方法 对照组患者仅给予常规基础治疗，包括控制血压、血糖、血脂、吸烟等SVD与缺血性脑血管病相关的危险因素；治疗组在常规基础治疗上给予丁苯酞软胶囊（NBP，由石药集团恩必普药业有限公司生产，批号:118150615），每次02 g，每日3次，疗程为90天，用药期间严密监控患者身体状况及不良反应情况，治疗期间停服其他改善智力药物。
1.3.2 检测项目及评定标准 ①蒙特利尔认知量表(Montreal cognitive assessment，MoCA) ［8］，分值越高说明损害越轻。②简易智能状态检查表(MMSE)［7］，分值越高说明损害越轻。③脑电图检测：评定参照《临床脑电图学》［8］提供的标准，分为4级:A:正常：α波节律为主，偶尔可见少量θ波；B:轻度异常：α波节律紊乱，频率减慢，出现波幅超过50 μV的β波或高幅θ波和中幅波δ；C:中度异常：α波频率变慢，或以θ波活动为主，可见成簇或成组的中幅δ波，两侧脑电活动不对称；D:重度异常：广泛出现θ波或δ波，甚至可见棘波、尖波或尖慢棘慢复合波。
以上检查均在治疗前、治疗后1个月、治疗后3个月进行评估并记录检查结果。
1.4 统计学处理
应用SPSS 130统计软件进行数据分析。计数资料以例数或率表示，比较采用2 检验。计量资料以均数±标准差表示，治疗组和对照组治疗前后认知功能评分比较均采用t检验。以P＜005为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组治疗前后认知功能比较
治疗组治疗后1个月、3个月认知功能均有不同程度改善，MoCA、MMSE得分升高，治疗后1个月、3个月与治疗前比较均存在显著性差异(P＜005)；对照组治疗前后各项认知功能评分无显著差异(P>005)；治疗后3个月治疗组与对照组MoCA、MMSE比较均存在显著性差异(P＜005)，见表1、表2。
表1 两组治疗前后MOCA评分比较
（±s）
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|
治疗前 |
治疗后1个月 |
治疗3个月 |
|
对照组 |
21.88±2.07 |
21.93±1.93 |
21.83±1.60 |
|
治疗组 |
21.83±2.05 |
22.44±1.771)3) |
23.22±1.902)4) |
注：各组组内比较，1)P＜005，2)P＜001；两组组间比较，3)P＜005,4)P＜001
表2 两组治疗前后MMSE评分比较
（±s）
|
|
治疗前 |
治疗后1个月 |
治疗3个月 |
|
对照组 |
26.58±1.25 |
27.01±1.77 |
26.90±1.64 |
|
治疗组 |
26.82±1.31 |
27.76±0.951)2) |
28.11±1.541)2) |
注：各组组内比较，1)P＜005；两组组间比较，2)P＜001
2.2 两组治疗前后脑电图结果比较
两组患者在治疗前、治疗后1个月及3个月均进行了脑电图检测，均未发现脑电图为重度异常者。对照组治疗前脑电图正常、轻度异常、中度异常的患者分别为31、28、2例，治疗组分别为30、27、4例。治疗1个月后对照组脑电图正常、轻度异常、中度异常的患者分别为30、29、2例，治疗组分别为38、22、1例；对照组脑电图无1例得以改善，治疗组有11例（1803%）得以改善，两组比较存在显著差异（P＜005），见表3。治疗3个月后对照组脑电图正常、轻度异常、中度异常的患者分别为32、27、2例，治疗组分别为42、19、0例；对照组仅1例（164%）改善，而治疗组有16例（2623%）得以改善，两组比较存在显著差异（P＜005），见表4。
表3 两组治疗后1个月脑电图改善情况比较
n（%）
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无改善 |
改善 |
|
对照组 |
61（100.00） |
0（0.00） |
|
治疗组 |
50（81.97） |
11（18.03） |
注：两组组间比较P＜001
表4 两组治疗后3个月脑电图改善情况比较
n（%）
|
|
无改善 |
改善 |
|
对照组 |
60（98.36） |
1（1.64） |
|
治疗组 |
45（73.77） |
16（26.23） |
注：两组组间比较P＜001
2.3 不良反应
122例患者均未发现严重不良反应及不良事件，血常规、尿常规、血糖、血脂、肝肾功能未见明显异常。治疗组及对照组各出现3例出现轻度恶心、腹胀、便秘等胃肠道反应，但均在2～5天后自行缓解，未予以特殊处理。
3 讨论
脑小血管病是老年认知障碍和痴呆的常见原因之一［9］。它是血管性认知障碍(Vascular Cognitiveimpairment，VCI)的最常见的亚型［10］。影像学上脑白质的低信号、腔隙性脑梗死和脑微出血改变，常提示存在脑小血管病，是老年人常见的影像学改变［11］。多项研究认为腔隙性脑梗死、白质病变与认知功能下降有关［12］。SVD的发生和进展通常是持续的，其病变会造成全脑组织进展性损伤，这种损伤在临床上呈隐匿性渐进发展，会逐渐地造成患者不可逆性的血管性认知损害甚至痴呆。有研究表明脑小血管病非痴呆血管性认知功能损害患者的MMSE评分每年下降25分［13］。因此对脑小血管病进行早期干预在临床上至关重要。有研究认为如果能在日常生活受到影响前进行干预，可避免VCIND发展到不可逆的VD 阶段［14］。
丁苯酞软胶囊为消旋（dl）-3-正丁基苯酞，结构与天然的l-3-正丁基苯酞相同。中科院药物研究所于1978年从芹菜籽中提取。通过提高脑血管内皮NO和PGI2的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节［15］；动物实验提示，消旋（dl）-3-正丁基苯酞可以增快微循环血流速度，扩张微血管口径，改善脑微循环［16］；保护线粒体功能［17］，改善线粒体能量泵，增强抗氧化作用［18］，改善全脑缺血后脑的能量代谢［19］；保护缺血引起的神经细胞损伤［20-21］；能抑制诱导型一氧化氮合酶的表达，发挥对神经细胞的保护作用［22］；缩小局灶性脑缺血后的脑梗死面积［23］。于2005年被中国SFDA批准用于治疗缺血性卒中。临床研究表明，本品对缺血性脑血管病有明显的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复［24］。本研究采用随机对照实验进行研究，脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害患者中治疗组经过丁苯酞软胶囊治疗后，脑电图慢化程度明显减轻，甚至出现正常脑电图［25］；认知功能有所改善，评价总体认知功能的MoCA 和MMSE得分均显著升高。此研究说明：丁苯酞软胶囊对脑小血管病伴发非痴呆血管性认知功能损害具有较好的临床疗效。同时在研究过程中服用丁苯酞软胶囊的治疗组未发生明显不良反应，提示该药安全性高。
本研究存在一定的局限性，由于样本量较小，无法进行亚组分析以控制研究对象人口基本学特征及疾病史的影响。
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