叶酸联合降压药对高同型半胱氨酸血症高血压患者临床疗效的研究

基金项目：惠州市科技计划项目基金资助（编号：20130801） 
李志明 申 健 刘锦光 农盛雄 谢桂庭 申源生：惠州市中心人民医院 广东惠州 516001 
通讯作者：刘锦光

叶酸联合降压药对高同型半胱氨酸血症高血压患者临床疗效的研究

李志明 申 健 刘锦光 农盛雄 谢桂庭 申源生 
CLINICAL EFFICACY OF FOLIC ACID COMBINED WITH ANTIHYPERTENSIVE DRUGS IN PATIENTS WITH HIGH BLOOD PRESSURE TO HYPERHOMOCYSTEINEMIA
LI Zhiming, SHEN Jian, LIU Jinguang, et al

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  【摘 要】 目的 探讨叶酸联合降压药对高同型半胱氨酸血症高血压患者的疗效。方法 收集500例高同型半胱氨酸血症高血压患者，随机分为实验组和对照组，实验组给予降压药物联合叶酸治疗，对照组单独给予降压药物治疗。收集患者相关资料，并进行随访24个月，比较两组患者血浆同型半胱氨酸水平变化以及心血管事件的发生率。结果 ①基线时收缩压和舒张压两组患者相似，两组患者高血压时间分别(61±24)年和(63±20)年，血浆同型半胱氨酸水平分别为(178±26) μmol/L 和(180±21) μmol/L，差别无统计学意义；分别有748%和760%的患者使用单药治疗，其中以钙离子拮抗剂和利尿剂治疗为主。②经过叶酸片治疗，实验组患者血浆同型半胱氨酸水平逐渐下降，而对照组则无明显改变，在治疗第6个月时，两组患者血浆同型半胱氨酸水平差别开始出现统计学意义（p<005），且这种差别随着治疗时间延长越来越明显。③随访24个月后，实验组患者收缩压下降幅度较对照组明显，差异具有统计学意义，两组患者需要三种药物联合治疗的比例较基线时下降。④随访24个月后，与对照组相比，实验组患者脑卒中发生率较低，差别具有统计学意义。而两组患者均无心梗和心源性死亡发生。结论 对于高同型半胱氨酸血症高血压患者，在降压治疗基础上加用叶酸片，能够更好的降低患者血压，同时还能够减少脑卒中发生率。
  【关键词】 高血压,同型半胱氨酸,心血管事件
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.10.008

  当前，心脑血管疾病已成为我国死亡的主要病因之一，其中约一半心脑血管疾病的发生发展与高血压有关［1-2］。因此，心脑血管疾病的防治是我国医疗卫生工作的长期重点任务之一［3］。
     同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）为一种含硫氨基酸，其前体为蛋氨酸，是蛋氨酸代谢的中间物，可进入再甲基循环重新转换成蛋氨酸, 或者进入转硫化作用通路代谢为胱氨酸［4］。近年来有研究显示［5-8］，血浆同型半胱氨酸是导致心脑血管事件发生的另一个重要因素。由于高血压和高同型半胱氨酸血症在增加脑卒中风险中的协同作用，2008年学术界将伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为H型高血压［9］。我国人群因环境、遗传等因素影响，Hcy水平普遍较高，是我国脑卒中高发的重要原因之一［10-11］。高同型半胱氨酸血症高血压研究成为近年来心血管防治研究的热点，也成为脑卒中预防研究的又一新的靶点［12-15］。
     叶酸由蝶啶、对氨基苯甲酸和L-谷氨酸组成，它是B族维生素的一种。既往研究结果表明，叶酸能够参与氨基酸代谢，在同型半胱氨酸与蛋氨酸之间的相互转化过程中充当一碳单位的载体，从而起到降低同型半胱氨酸水平的作用［11］。
     综上所述，本研究拟初步探讨采用叶酸降低血浆同型半胱氨酸水平对H型高血压患者预后的影响，现报道如下。
     1 研究方法
1.1 研究对象
     选择年龄范围在45~75岁之间1~3级原发性高血压；血浆Hcy>10 μmol/L自愿参加并签署知情同意书的患者，入选的病人总数拟定500例。入选标准：选择在惠州市中心医院的门诊及住院高血压病人，既往无服用叶酸片史， Hcy水平需>10 μmol/L。排除标准：拒绝参与该项研究者；不能坚持服用叶酸片者；既往有脑卒中病史者；有ACEI或者ARB使用禁忌症者。分组：所有的入选患者，采用随机分配的方法，将患者分为实验组和对照组。
1.2 研究方案 实验组均给予降压药联合叶酸片口服（叶酸片 10 mg,每日3次）由医生决定联合使用其它降压药。（推荐联用CCB类、排钾利尿剂）。对照组可选择单药或者联合药物降压。（推荐联用CCB类、排钾利尿剂、ACEI或ARB）。制定期随访计划，每3个月预约患者来医院或专人上门随访。研究团队安排专人负责研究对象的血压测量及登记。建立所有研究对象的数据信息表，包括患者的基本信息，重点记录研究期间患者的心脑血管事件的发生情况。保持定期电话随访，如失访者需终止研究，剔除该数据。血压测量：受试者均在上午8：00至10:00点按统一的标准操作规定测量坐位血压，每次血压均测定3次，每两次血压差值不超过4 mmHg，最后取均值。测量前至少静坐休息5 min。
1.3 研究指标 血浆Hcy测定，测量所有患者治疗后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月的血浆Hcy水平，血浆Hcy测定采用荧光偏振法，使用微粒子增强免疫分析仪。同时测定血脂、空腹血糖、肝肾功能等指标。
1.4 长期指标 观察所有患者治疗后1年及2年的心脑血管复合终点事件发生率（包括：心肌梗死、脑卒中、心源性死亡）；新发心肌梗死和脑卒中的诊断按照2008年ESC最新指南标准予判定［16］，以肌钙蛋白的定量升高作为核心诊断指标。以上判定由研究团队至少两位成员严格对照最新的临床诊断标准予以证实后方能登记入数据资料中。本研究中的死亡不包括非心源性所致的死亡情况，如感染、肿瘤、外伤所致的死亡。
1.5 统计分析 采用SPSS170统计软件进行数据统计分析。定量资料采用±s表示，定性资料采用百分率表示，组间比较采用t检验或2检验，p<005为差异有统计学意义。
     2 研究结果
2.1 两组患者基线资料比较
     由表1可见，两组患者均以男性为主，分别占668%和640%；吸烟人数接近50%；基线时收缩压和舒张压两组患者相似，1级高血压两组人数分别为149和152，2级高血压人数分别为86和80，3级高血压人数分别为15和18。糖尿病患者分别为16%和180%，两组患者高血压时间分别(61±24)年和(63±20)年。体重指数、血脂谱、空腹血糖和肾功能指标两组间均为明显差别。血浆同型半胱氨酸水平两组分别为(178±26) μmol/L 和(180±21) μmol/L，差别亦无统计学意义。服用抗血小板药物拜阿司匹灵（468% vs 480%）和调血脂他汀类药物（332% vs 334%）的患者百分率两组间均较低，提示目前本地区高血压患者一级预防药物使用率仍较低。分别有748%和760%的患者使用单药治疗，其中，两组患者均以钙离子拮抗剂如氨氯地平和非洛地平（420% 和428%）和利尿剂氢氯噻氢（376和388%）治疗为主；钙离子拮抗剂能够减少血管平滑肌细胞钙离子内流，起到舒张血管作用；而利尿剂能够增加水、钠排泄，减轻容量负荷，从而起到降低血压的作用。其他降压使用率由高至低分别为ACEI（328% 和324%）、β-受体阻断剂（296% 和 284 %）和ARB（264% 和 252%）。ACEI 和ARB分别作用于血管紧张素转换酶和血管紧张素受体，起到减少血管紧张素-II生成及拮抗血管紧张素受体的作用，从而有限扩张血管、降低血压。β-受体阻断剂则通过降低心肌收缩力和减慢心率从而起到降低血压的作用。

表1 两组患者基线资料比较

 

变量	实验组	对照组	p
n	250	250
年龄（年）	59.6±10.7	61.3±12.2	0.087
性别（男），n（%）	167（66.8）	160（64.0）	0.052
吸烟，n（%）	112（44.8）	118（47.2）	0.064
糖尿病，n（%）	42 （16.8）	45 （18.0）	0.090
高血压时间（年）	6.1±2.4	6.3±2.0	0.086
SBP（mmHg）	147.6±11.7	149.2±13.3	0.058
DBP（mmHg）	92.7±8.6	92.9±10.1	0.077
HR（次/分）	70.2±11.4	71.3±10.4	0.092
BMI（kg/m2）	24.7±2.8	25.0±3.2	0.069
FBG（mmol/L）	5.5±1.2	5.7±1.1	0.083
TG（mmol/L）	1.7±0.9	1.8±0.8	0.101
TC（mmol/L）	5.7±0.8	5.8±0.7	0.086
HDL（mmol/L）	1.1±0.3	1.2±0.5	0.066
LDL（mmol/L）	3.9±0.7	3.7±0.6	0.072
Cr （μmol/L）	99.3±11.4	97.6±10.5	0.080
BUN（mmol/L）	5.2±0.8	5.4±0.6	0.085
Hcy (μmol/L)	17.8±2.6	18.0±2.1	0.079
拜阿司匹林，n（%）	117（46.8）	120（48.0）	0.094
ACEI，n（%）	82（32.8）	81（32.4）	0.132
ARB，n（%）	66（26.4）	63（25.2）	0.118
CCB，n（%）	105（42.0）	107（42.8）	0.107
β阻滞剂，n（%）	74（29.6）	71（28.4）	0.113
利尿剂，n（%）	94（37.6）	97（38.8）	0.124
单药治疗，n（%）	187（74.8）	190（76.0）	0.085
联合治疗，n（%）	48（19.2）	44（17.6）	0.061
三药治疗，n（%）	15（6.0）	16（6.4）	0.108
他汀类，n（%）	83（33.2）	86（34.4）	0.097

2.2 两组患者同型半胱氨酸的变化比较
     对两组患者分别在第3、6、12、18和24个月时进行抽血检测分析血浆同型半胱氨酸水平。由图1可见，经过叶酸片治疗，实验组患者血浆同型半胱氨酸水平逐渐下降，而对照组则无明显改变，在治疗第6个月时，两组患者血浆同型半胱氨酸水平的差别开始出现统计学意义（p<005），且这种差别随着治疗时间延长越来越明显。

 

图1 两组患者同型半胱氨酸的变化比较
2.3 随访24月后两组患者资料的比较
     随访2年后，对两组患者的资料进行比较，由表2可见，两组患者吸烟人数和血压水平均较基线时有所下降；实验组患者收缩压下降幅度较对照组明显，差别具有统计学意义，而舒张压则无明显差异，虽然实验组稍低于对照组。血脂谱两组均较基线时有所改善，但差别无统计学意义，其余指标如血糖、肾功能等无明显差异。两组患者服用各种降压药物治疗比例无明显差别。两组患者需要三种药物联合治疗的比例较基线时有所下降；而服用他汀类药物的比例则较基线时升高，提示经过随访以及宣教的作用，患者治疗依从性有所改善。（n即为例数，%为所占总的百分数）

表2 随访24月后两组患者资料的比较

n(%)

变量	实验组	对照组	p
n	250	250
吸烟	97（38.8）	100（40.0）	0.075
糖尿病	46（18.4）	47（18.8）	0.081
SBP（mmHg）	133.2±8.4	141.6±10.7	0.025
DBP（mmHg）	85.4±5.3	88.4±7.6	0.053
HR（次/分）	67.6±9.4	70.2±8.9	0.084
BMI（kg/m2）	24.6±2.5	25.0±2.8	0.107
FBG（mmol/L）	5.8±1.5	5.7±1.0	0.080
TG（mmol/L）	1.7±0.6	1.8±0.4	0.119
TC（mmol/L）	5.2±0.3	5.1±0.5	0.132
HDL（mmol/L）	1.2±0.4	1.2±0.3	0.124
LDL（mmol/L）	3.3±0.5	3.4±0.6	0.102
Cr （μmol/L）	102.4±10.6	99.5±10.3	0.088
BUN（mmol/L）	5.6±0.5	5.7±0.5	0.109
拜阿司匹林	189（75.6）	193（77.2）	0.134
ACEI	170（68.4）	167（66.8）	0.113
ARB	42（16.8）	47（18.8）	0.095
CCB	102（40.8）	112（44.8）	0.052
β阻滞剂	78（31.2）	74（29.6）	0.092
利尿剂	92（36.8）	97（38.8）	0.107
单药治疗	184（73.6）	190（76.0）	0.073
联合治疗	60（24.0）	57（22.8）	0.066
三药治疗	6（2.4）	3（1.2）	0.095
他汀类	145（58.0）	151（60.4）	0.082

2.4 两组患者心血管事件及不良反应发生率比较
     随访24个月后，比较两组患者心血管事件。由表3可见，与对照组相比，实验组患者脑卒中发生率较低，差异具有统计学意义。而两组患者均无心梗和心源性死亡的发生。患者在本研究随访期间，未出现因服用叶酸片而导致的不适报道；然而，在实验组和对照组，分别有3例和4例患者因服用ACEI出现咳嗽，后停用改为ARB，有2例和1例因服用CCB出现下肢水肿，停用后下肢水肿消退，上述不良反应发生率组间无明显差别。

表3 两组患者心血管事件比较

n(%)

心血管事件	实验组	对照组	p
心肌梗死	0	0	0.176
脑卒中	4（1.6）	13（5.2）	0.042
心源性死亡	0	0	0.176

3 讨论
     本研究结果表明，对于原发性高血压且合并高同型半胱氨酸血症的患者，在降压治疗基础上加用叶酸治疗（10 mg,每日3次），与单独采用降压药物对照组患者相比，能够更好的降低收缩压水平，同时还能够减少脑卒中的发病率。
     尽管投入了大量的卫生资源, 但我国的脑卒中发生率在过去20年一直仍呈现出逐年上升趋势，这在一定程度上与基层医师对联合控制心血管多重危险因素认识不足以及患者对长期服药的依从性差有关［17-18］。多重危险因素综合干预，是脑血管病防治的一个重要进步。2003年发表在英国医学杂志上的一篇荟萃分析发现：控制不同危险因素对心脑血管事件的发生起着不同作用。有效控制血脂及血压，对缺血性心脏病的获益明显，而要预防脑卒中的发生，同时降压、降Hcy是最佳策略［19］。2006年，美国高血压协会(AHA)和脑卒中协会(ASA)发布了对于缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作患者的卒中预防指南［20］。在该指南里，高Hcy血症被列为脑卒中的重要风险因子之一，并定义Hcy>10 μmol/L即为高Hcy血症。2008年欧洲卒中指南、2010年中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南也将Hcy列为脑卒中的重要危险因素［21-22］。
     本研究结果表明，对于原发性高血压且合并高同型半胱氨酸血症的患者，与单独采用降压药物对照组患者相比，在降低血压的同时降低血浆同型半胱氨酸水平，能够有利于收缩压的控制，同时还能够减少患者脑卒中的发病率，结合既往文献报道，我们认为，这可能与如下机制有关［23-25］：①血浆同型半胱氨酸水平的升高，将会导致血管内皮细胞功能和结构的异常，从而导致血管（尤其是阻力血管）收缩增强，从而导致血压的升高；因此，采用叶酸片降低血浆同型半胱氨酸水平在一定程度上可以起到改善血管内皮细胞功能，促进一氧化氮生成、扩张血管、降低血压的作用；②血浆同型半胱氨酸水平的升高，会增加血管氧化应激反应和炎症反应的激活，促进炎症细胞在血管内膜的浸润以及粥样斑块的形成，从而促进心血管事件的发生；③血浆同型半胱氨酸水平的升高还会影响机体的凝血功能，促进纤维蛋白原的生成和血小板的激活，抑制抗凝机制的活化，从而促进血栓的形成。本研究结果还提示，对于高血压患者，进行积极的随访和相关疾病知识的宣教，能够提高患者治疗依从性以及提高患者进行一级预防的知识。
     综上所述，本研究结果表明，对于存在高同型半胱氨酸血症的高血压患者，在降压治疗基础上加用叶酸片，能够更好的降低患者血压，同时还能够减少脑卒中发生率。

参考文献
［1］ WALD DS, LAW M, MORRIS JK. Homocysteine and cardiovascular disease: evidence on causality from a meta-analysis ［J］. BMJ. 2002, 325(7374): 1202.
［2］ GUILLIAMS TG. Homocysteine-A risk factor for vascular diseases: guidelines for the clinical practice ［J］.JAMA,2004,7:11-24．
［3］ 孙 寄, 彭小飞. 血浆同型半胱氨酸水平与青年脑梗死的关系. 中国医药导报. 2011. (01): 158-159.
［4］ PATEL BV, LESLIE RS, THIEBAUD P, et al. Adherence with single pill amlodip ine / atorvastatin vs a two-pill regimen［J］. Vasc Health Risk Manag, 2008, 4 (3) : 673 - 681.
［5］ ZHAO D, LIU J,WANGW, et al. Epidemiological transition of stroke in China: twenty-one-year observational study from the Si-no-MON ICA-Beijing Project ［J］. Stroke, 2008, 39(6) : 1668 - 1674.
［6］ SEVER PS, DAHLOF B, POULTER NR, et al. Prevention of coronary and stroke eventswith atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm ( ASCOT-LLA ) : a multicentre randomised controlled trial ［J］. Lancet, 2003 , 361 (9364) :1149-1158.
［7］ 常 娜,鲁广秀,张建磊.同型半胱氨酸与动脉粥样硬化型急性脑梗死患者颈动脉粥样硬化的相关性［J］.实用医学杂志,2013,29(1):69-70.［8］ 李巧薇,谭少华,李丽娟.中青年脑梗死患者颈动脉粥样硬化与同型半胱氨酸、高敏C反应蛋白及纤维蛋白原的关系［J］.实用医学杂志,2015,31(13):2161-2163.［9］ ALBERT CM, COOK NR, GAZIANO JM, et al. Effect of folicacid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease ［J］. JAMA, 2008, 299 (17) : 2027 - 2036.
［10］ CASAS JP,BAUTISTA LE,SMEETH L. Homocysteine and stroke: evidence on a causal link from mendelian randomisation［J］. Lancet,2005,,365(9455):224-232.
［11］ 张 蕾,蔡伟娟, 张丽翠.同型半胱氨酸及胱硫醚β合成酶T833C多态性与新疆哈萨克族原发性高血压的相关性［J］.实用医学杂志,2014,30(23):3775-3777.
［12］ XU X,LI J,SHENG W. Meta-analysis of genetic studies from journals published in China of ischemic stroke in the Han Chinese population［J］. Cerebrovasc Dis,2008,26(1):48-62.
［13］ Wald NJ,Law MR.A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%［J］.BMJ,326(7404):14-19.
［14］ 范洪起.血浆同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白水平与成人高血压的相关性研究［J］.国际医药卫生导报,2015,21(2):155-157.
［15］ 盘荣棠,梁汉锦.脑梗死患者同型半胱氨酸及血尿酸水平与头颈血管动脉粥样硬化和狭窄的关系［J］.国际医药卫生导报,2014,20(24):3804-3805.
［16］ XIAOBIN WANG, XIANHUI QIN, HAKAN DEMIRTAS, et al. Efficacy of folic acid supplementation in stroke prevention: a meta analysis［J］. Lancet, 2007, 369:1876-1882.
［17］ ALBERT CM, COOK NR, GAZIANO JM, et al. Effect of folic acid and B vitamins on risk of cardiovascular events and total mortality among women at high risk for cardiovascular disease:a randomized trial［J］. JAMA, 2008, 299(17):2027-2036.
［18］ 胡大一,徐希平.有效控制“H型”高血压-预防卒中的新思路［J］.中华内科杂志, 2008, 47(12): 976-977.
［19］ GRAHAM IM, DALY LE, REFSUM HM, et al.Plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease［J］. The European Concerted Action Project.JAMA,1997,277:1775-1781.
［20］ 赵 峰,李建平,霍 勇,等.高血压人群基线同型半胱氨酸水平对依那普利叶酸片降压及降同型半胱氨酸疗效的分析［J］.中华医学杂志,2008,88(42):2957-2961.
［21］ 中华医学会神经病学分会脑血管病学缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性缺血性发作二级预防指南2010.中华神经科杂志,2010,43(2):1-14.
［22］ The European Stroke Organization (ESO) Executive Committee and the ESO Writing Committee. Guidelines for Management of Ischaemic Stroke and Transient Ischaemic Attack 2008--the Part of Primary Prevention.
［23］ 谢海萍, 陈 清, 赖小春. 实施社区高血压健康管理的实践. 现代医院. 2009. (02): 148-149．
［24］ 徐艳龙,张善春,徐希平,等.轻中度高血压患者中MTHFR基因多态性对血清叶酸-血浆同型半胱氨酸相关性的影响［J］. 安徽医科大学学报,2006,41(6):639-642.
［25］ 中华医学会神经病学分会脑血管病学缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性缺血性发作二级预防指南2010.中华神经科杂志,2010,43(2):1-14.