曲尼司特抑制烧伤瘢痕增生的给药时间分析

金项目：广西自然科学基金（编号：2013GXNSFAA019260）;广西医学科研基金（编号：Z2011491）
潘文妍：广西医科大学第四附属医院/柳州市工人医院 广西柳州 545005

曲尼司特抑制烧伤瘢痕增生的给药时间分析

潘文妍
TRANILAST ADMINISTRATION TIME FOR SUPPRESSION OF BURN SCAR HYPERPLASY
PAN Wenyan

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  【摘 要】 目的 分析在烧伤创面开始修复和完全愈合后2个时间点口服曲尼司特抑制烧伤瘢痕增生的临床效果。方法 将2011年7月～2013年12月间就诊的60例烧伤患者随机分为A组与B组，每组30例，分别于创面开始修复和完全愈合后2个时间点给予口服曲尼司特进行干预，比较两组治疗效果。结果 在患者创面愈合后6个月应用温哥华瘢痕量表进行评价，结果显示两组治疗效果差异无统计学意义（p>005），均无不良反应发生。结论 在烧伤创面开始修复和完全愈合后2个时间点口服曲尼司特干预，临床效果无明显差异。
  【关键词】 曲尼司特,烧伤,瘢痕增生,修复,愈合

  【Abstract】 Objective To study the clinical effects of oral administration of tranilast to suppress burn scar hyperplasy when the burn wounds began repairing or were completely healed. Methods Sixty burn patients from July 2011 to December 2013 were randomly divided into groups A and B, 30 patients in each group. Thirty patients were treated with orally-administered tranilast at the beginning of wound repair, while the other patients were treated with orally administered tranilast when the burn wounds were completely healed. The therapeutic effect of these two groups was compared. Results Six months after burn wound healing, Vancouver scar scale was applied to evaluate the therapeutic effect. No significant differences were found between these two groups (p>0.05), and no adverse reactions were observed. Conclusion No significant differences in clinical effects of oral tranilast administered at the beginning of burn wound repair and at the time point of complete healing.
     【Key words】  Tranilast, Burn, Scar hyperplasy, Repair, Healing
     【Author′s address】 The Fourth Affiliated Hospital of Guangxi Medical University/ Liuzhou Workers' Hospital, Liuzhou 545005, Guangxi Province, China
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.05.037

  医学上的烧伤是指热力、电能、化学等因素所造成的皮肤、粘膜甚至深部组织损伤，深Ⅱ度以上的皮肤烧伤愈合后通常会出现一定的瘢痕增生，对患者的心理和社会生活造成明显影响。因此，烧伤后瘢痕增生的抑制治疗是烧伤整形领域的重点和难点，压力疗法、局部注射药物、手术、外用药物等技术手段都有一定的实用性和局限性，临床上常采用2~3种技术并用的综合治疗。研究表明，作为一种H1受体阻滞剂，曲尼司特可以抑制成纤维细胞释放TGF-β1以减少创面修复时的胶原合成与沉积，并能缓解瘢痕增生引起的烧灼感、疼痛和瘙痒等不适［1］。烧伤常呈现全身多处散发、面积和深度分布不均匀等特点，这也对愈合后形成的瘢痕采用压力疗法、局部注射药物、手术等手段治疗造成实际困难，有研究于烧伤创面愈合后给予口服曲尼司特防控烧伤瘢痕增生取得良好疗效［2］。
     那么，在烧伤创面开始修复的时间点即早期给予口服曲尼司特治疗，其效果与创面完全愈合后才进行曲尼司特干预是否有差别？对此我们作了随机对照试验，报告如下。
     1 资料与方法
1.1 一般资料
     在2011年7月～2013年12月期间，来我院就诊、治疗的60例深II度非手术烧伤患者中，按照就诊顺序排号，单号进入A组，创面开始修复时即给予口服曲尼司特胶囊（中国药科大学制药有限公司，国药准字H10930175，规格：01克×24片/盒）100毫克/次、一天3次，维持至创面愈合后6个月；双号进入B组，创面完全愈合后口服曲尼司特进行干预（方法同上），每组30例。其中A组男20例，女10例;年龄18～55岁，平均（31.5±0.4）岁；创面面积占体表总面积的6%～14%。B组男23例，女7例;年龄20～59岁，平均（341±0.5）岁；创面面积占体表总面积的4%～17%。记录用药过程中不良事件的发生以及每2周复查血、尿常规和肝肾功能作为安全评价指标。两组性别、年龄、烧伤面积与深度及愈合时间等经统计学分析，无显著性差异。按国务院《医院管理条例》规定对患者的治疗及风险进行如实告知，患者对治疗均签署知情同意书，治疗方案经过医院医学伦理委员会批准。
1.2 纳入及排除标准
1.2.1 纳入标准 ①年龄18～65岁，男女不限；②患者本人及其监护人愿意并签署书面知情同意书；③依从性好，无禁忌症。
1.2.2 排除标准 有下列情况之一者均不能参加本研究或中途排除：已知对曲尼司特过敏者；要求合并使用其他手段防治瘢痕；儿童、妊娠和哺乳妇女、有药物过敏史者、肝肾功能不全者、心肺功能不全者以及消化道溃疡、高血压病、糖尿病等患者；明确的瘢痕体质者；疗程没有结束即退出研究者，如死亡、自动出院等；对本研究理解和依从不够；出现严重不良反应或不良反应不能耐受；患者或其家属要求退出研究。
1.3 评分量表 采用温哥华瘢痕量表(Vancouver Scar scale，VSS) ［3］对每例患者深Ⅱ度烧伤区域（优先选择躯干部位）瘢痕进行评分。VSS总分15分，分别从瘢痕色泽、厚度、血管分布和柔软度各个方面进行评定，评分越高表示瘢痕越严重。创面愈合后6个月由同一位未参与治疗的烧伤科主治医师单盲进行VSS评分。
1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件进行数据统计分析，数据采用（±s）表示，计量资料采用t检验，p<0.05代表差异具有统计学意义。
     2 结果
     A组烧伤患者创面愈合后6个月VSS评分为（733±225)分,B组则为（727±227)分，两组差异无统计学意义(t=0114,p=0786)。两组60例患者口服曲尼司特胶囊过程中无明显不良事件发生，定期查血、尿常规和肝肾功能无异常变化。
     3 讨论
     异常瘢痕通常包括增生性瘢痕、瘢痕疙瘩、瘢痕挛缩等。不仅在外观、弹性等方面明显不如正常皮肤，异常瘢痕明显影响容貌外观，还会引起关节活动受限、发育受损、正常皮肤功能丧失等许多问题，严重影响患者身心健康和生活质量。深度（深Ⅱ度和Ⅲ度）烧伤后主要并发症之一即为增生性瘢痕，因此采用各种手段以抑制烧伤后形成的瘢痕增生，帮助烧伤患者获得良好的身心康复、重塑信心返回家庭与社会，长期以来一直都是十分重要的临床医学课题。较大面积的深度烧伤创面最终可形成体表多部位增生性瘢痕，由于其高复发率以及各种治疗手段存在副作用而成为难治性疾病。治疗技术和手段虽然有多样，但无论是局部注射药物、压力疗法、放射疗法，还是激光、手术、硅凝胶疗法等都存在明显的治疗局限性，限制了临床实际应用［4-7］：局部注射药物不仅增加患者痛苦，而且注射范围十分有限，难以解决大面积瘢痕增生的问题；压力疗法持续时间长［8］，明显影响生活质量，对于头面部、躯干部位的瘢痕应用受到限制，并有可能妨碍少儿发育；放射疗法对人体损伤大；激光、手术切除、硅凝胶疗法等治疗范围也较为局限且费用昂贵。所以在烧伤整形领域，需要寻找新的抗瘢痕技术。增生性瘢痕可视作皮肤组织愈合过程中胶原纤维等物质沉积过多所形成的过度纤维化［7］，在此过程中，肥大细胞（Mast Cell,MC)可通过贮存、释放组织胺等活性物质, 刺激微血管内皮细胞增殖活化,形成大量微血管,促进成纤维细胞增殖进而造成增生性瘢痕［9-10］。因而提示，抑制肥大细胞可能有助于抑制增生性瘢痕的发生发展。事实上，抑制肥大细胞的功能与中和肥大细胞介质已经在动物模型上显示出其作为独特的限制瘢痕增生的有效手段［11］。
     如同在其他器官当中一样，肥大细胞影响着皮肤纤维化和瘢痕形成。肥大细胞是固有的炎症细胞，皮肤外伤后可以迅速活化，制造多种介质、蛋白酶类、生长因子和细胞因子存储于颗粒中，释放颗粒内容物至细胞外间隙影响伤口愈合。肥大细胞在皮肤创伤修复过程中所起的作用主要包括：激发炎症反应，刺激表皮细胞再生和再上皮化，以及促进血管发生。动物模型和人体组织检测都显示肥大细胞数量和/或肥大细胞活化水平随着瘢痕化和纤维化的程度增加而增加，变化的范围从无瘢痕愈合的模型上肥大细胞低水平活化到不规则瘢痕和纤维化状态中异常增高的肥大细胞活化水平。无瘢痕愈合伤口仅有低水平的活化肥大细胞，而成人瘢痕组织却包含大量活化肥大细胞。肥大细胞缺乏的小鼠创面胶原沉积少，纤维化不明显。肥大细胞促进纤维化和瘢痕形成的机制有如下几种可能：旁分泌，间接或直接作用于成纤维细胞，活化的肥大细胞释放各种已知的促纤维化分子以及其他可以通过旁分泌途径刺激成纤维细胞的介质。肥大细胞可产生目前公认促进瘢痕生长最有效力的分子之一——转化生长因子β1（Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1）。而组胺，作为一种肥大细胞介质，可以刺激成纤维细胞迁移、增殖以及分化。肥大细胞蛋白酶也可以促进成纤维细胞主导的纤维化活动。例如类胰蛋白酶自肥大细胞释放后对于成纤维细胞具有趋化和促有丝分裂的效应，而且也可刺激胶原合成、收缩以及分化成为肌成纤维细胞。肥大细胞还可以通过刺激炎症产生从而间接促进瘢痕形成。活化的肥大细胞通过增强血管通透性、刺激内皮细胞粘附分子表达以及产生炎症趋化因子引导血循环中的白细胞到达伤口从而增强炎症强度，有利于皮肤创伤后的瘢痕形成和增生［11］。此外，研究表明肥大细胞还可直接与成纤维细胞接触，两者可以形成缝隙连接（Gap Junctions），在此两种不同类型细胞之间形成直接信息传递。这种异型细胞缝隙连接包括缝隙连接蛋白Connexin-43，信息传递可以刺激成纤维细胞增殖、迁移、收缩，增强正常成纤维细胞转化为有收缩性的肌成纤维细胞，还能增加胶原产量和促进胶原网收缩［10］。因此，肥大细胞可以通过对成纤维细胞的调节而影响最终伤口愈合的质量，也是减少皮肤纤维化和瘢痕形成的治疗目标之一，抑制肥大细胞的功能可以预防或者减少瘢痕。可以抑制肥大细胞功能的潜在手段有多种，其中有一类药物作为肥大细胞膜的稳定剂，可以抑制肥大细胞脱颗粒作用，从而抑制其功能，这类药物包括色甘酸钠、酮替芬以及曲尼司特等。作为一种过敏介质阻滞剂，曲尼司特可抑制变应原及其他刺激引起的肥大细胞脱颗粒和过敏介质的释放反应，具有稳定肥大细胞膜的作用，阻止其脱颗粒，通过抑制肥大细胞释放组织胺等作用对抗纤维化和瘢痕增生。
     根据含有过度沉积的细胞外基质蛋白的真皮组织扩增程度、持续纤维化及炎症表现，烧伤创面愈合的过程可分为

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炎症期、增生期和塑形期。增生性瘢痕的形成是创面愈合的不良结果，其发展于皮肤创伤发生后2~6个月之间，增生水平在6~12个月表现尤为明显，而伤后18~24个月达到成熟期并有所萎缩。常好发于皮肤张力大的部位，例如胸壁、肩部、上肢以及暴露部位的缺损处。人种、年龄、基因以及免疫反应等因素决定着增生性瘢痕的发展，其他一些因素比如感染也会加重瘢痕的增生程度。增殖期或者成熟期的增生性瘢痕通常是通过外观特征来进行评估，包括厚度、面积、色泽、硬度、血管分布等指标。临床上常采用温哥华瘢痕量表(Vancouver Scar Scale，VSS)来评价瘢痕，该量表包含瘢痕色泽、厚度、血管分布和柔软度等4个变量，每个变量有数个分值，总分15分，0分代表正常皮肤，评分越高表示瘢痕越严重。
     本次研究以VSS评分作为评价依据，比较了在深度烧伤创面开始修复的时间点给予口服曲尼司特胶囊干预与创面完全愈合后口服干预的临床效果，结果提示两组VSS评分差异没有统计学意义，但样本量尚小，今后将作多中心、更大规模的进一步临床研究，获取更完善的临床数据，完善治疗模式。

参考文献
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