荔枝核皂苷在乳腺癌术后内分泌治疗中的临床应用

基金项目：广州市中医药科技项目（编号：20122A011010）
李关宁 杨振淮 杨俊杰：广州市中医医院 广东广州 510130

荔枝核皂苷在乳腺癌术后内分泌治疗中的临床应用


李关宁 杨振淮 杨俊杰
THE CLINICAL STUDIES OF ENDOCRINE TREATMENT OF BREAST CANCER WITH LITCHI NUCLEAR SAPONIN
LI Guanning,YANG Zhenhuai, YANG Junjie 

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  【摘 要】 目的 研究荔枝核皂苷对乳腺癌内分泌治疗的增效减毒作用。方法 采用临床前瞻性单盲随机对照研究方法，将合格受试患者采用随机方法分为两组：试验组（荔枝核皂苷+来曲唑）及对照组（安慰剂+来曲唑）。通过检测性激素水平、T细胞亚群及NK细胞水平，Karnofsky评分和多种不良反应的评估，观察荔枝核对乳腺癌内分泌治疗的增效减毒作用。结果 荔枝核能降低雌激素、泌乳素等性激素水平，增强机体免疫功能，改善患者生活质量，减轻来曲唑的不良反应。结论 在乳腺癌术后辅助内分泌治疗中，单用荔枝核协同来曲唑，一方面可发挥其抗肿瘤作用，另一方面可减轻西药的不良反应，充分发挥中医药增效减毒的优势。
  【关键词】 荔荔枝核皂苷,乳腺癌,内分泌治疗br> 
  【Abstract】 Objective To analyze the synergies detoxification of endocrine therapy for breast cancer with Litchi nuclear saponin. Method Eligible patients will be divided into two groups randomly, using a propective aingle-blind randomized controlled clinical research, Test group (Linchi nuclear+Letrozole) and the control group (Placebo+Letrozole), observe the synergies detoxification from endocrine therapy for breast cancer with Litchi nuclear, by detecting the levels of sex hormones, T cell subsets and NK cell levels, the Karnofsky score and Evaluation of a variety of adverse reactions. Result Litchi nuclear can reduce the level of estrogen, prolactin, etc, enhancing immune function, improving the quality of life of the patients, easing the by-effect of Letrozole. Conclusion The endocrine therapy after breast cancer operation, Litchi nuclear cooperate with Letrlzole, on the one hand, it can exert antitumor effects, on the other hand, it can ease the by-effect of Medicine, making full use of the advantages of traditional Chinese Medicine.
     【Key words】  Litchi nuclear saponin,Breast cancer, Endocrine therapy
     【Author′s address】 Guangzhou Municipal Hospital of TCM, Guangzhou, Guangdong, 510130
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.12.035 

  荔枝核皂苷是荔枝核提取物中主要成分之一，研究证实具有抗氧化、抗自由基、抑制肿瘤细胞生长及免疫调节等作用［1］。本研究通过观察和检测荔枝核对乳腺癌术后内分泌治疗患者的全身症状、相关血清指标等，从而进一步临床证实荔枝核对乳腺癌内分泌治疗的增效减毒作用，以提高患者的生存率及生存质量，减少乳腺癌的复发，为中西医结合治疗乳腺癌扩大临床用药提供参考依据。
     1 资料与方法
1.1 一般资料
     收集广州市中医医院外科2012年10月～2014年9月门诊和(或)住院部乳腺癌内分泌治疗患者104例。按就诊前后时间半随机对照分两组，即试验组（荔枝核皂苷+来曲唑）和对照组（安慰剂+来曲唑）各52例。两组在年龄、临床分期、病理类型、淋巴结转移及手术方式的差异无统计学意义(P>005),说明两组具有可比性，见表1。
1.2 病例纳入标准
     ①自然绝经的单侧原发乳腺癌女性患者；②Karnofsky评分>60分； ③经手术后组织学检查明确分期； ④免疫组织学检查雌激素受体ER和（或）孕激素受体PR阳性； ⑤术后行常规化疗6疗程，化疗后未见肿瘤进展； ⑥无心、肝、肾功能和造血功能障碍者；⑦自愿接受治疗并签署知情同意书。
1.3 治疗方案
     采用前瞻性单盲随机对照法，拟将荔枝核皂苷制备成胶囊剂，其外观同安慰胶囊剂外观相似。荔枝核皂苷+来曲唑为试验组，安慰剂+来曲唑为对照组, 试验组和对照组均予来曲唑片口服，每次25 mg，每日1次。此外，试验组：口服荔枝核胶囊（其外观与安慰剂胶囊相似），每日3次，每次2粒，4周为一疗程；对照组：口服安慰剂胶囊，每日3次，每次2粒，4周为一疗程。服药期间忌食腥物及辛辣刺激食物，控制情绪。

表1 两组患者的基本情况比较

［n,(±s)］

	年龄（岁）	手术方式 病理类型 临床分期 淋巴结 根治 改良根治 浸润性导管癌 浸润性小叶癌 其他 II期 III期 LN(+) LN(-)
试验组	58.5±6.57	8	44	30	18	4	24	28	38	14
对照组	57.8±6.55	10	42	32	17	3	26	26	40	12
P	0.88	6.63	0.60	0.77	6.63

1.4 观察指标
1.4.1 性激素水平测定 内分泌治疗前和治疗过程每三个月抽取患者外周血检测雌二醇、泌乳素。
1.4.2 免疫功能测定 内分泌治疗前和治疗过程每三个月抽取患者外周血进行流式细胞仪检测T细胞亚群及NK细胞。
1.4.3 生活质量检测 治疗过程中每三个月进行Karnofsky评分，增加≥10分为改善，减少≥10分为下降，变化<10分者为稳定。Karnofsky评分表见表2。

表2 Karnofsky评分

 

评分	体力状况
100	正常，无症状及体征
90	能进行正常活动，有轻微症状及体征
80	勉强可进行正常活动，有一些症状或体征
70	生活可自理，但不能维持正常活动或工作
60	生活有时需人协助，但大多数时间可自理
50	生活常需人照料
40	生活不能自理，需特别照顾
30	生活严重不能自理
20	病重，需住院积极支持治疗
10	病危，临近死亡
0	死亡

1.4.4 不良反应检测 治疗过程中每三个月分别对骨关节疼痛、潮热、恶心、头痛等不良反应进行评估。
1.5 统计学处理
     采用SPSS软件进行统计数据分析，计量数据以均数±标准差进行统计，计量资料采用t检验，计数资料和等级资料采用2检验和Riddit分析。2 结果
2.1 性激素水平测定
     内分泌治疗前和治疗过程每三个月检测雌二醇、泌乳素，两组治疗前后性激素水平见表3。两组治疗后性激素水平均较治疗前有明显下降（P<005），但两组间无统计学差异（P>005）。

表3 两组治疗前后性激素水平变化

(±s)

项目	试验组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
雌二醇（pg/mL）	25.38±3.35	15.66±3.12	25.55±3.22	16.12±3.15
泌乳素(ng/mL)	8.21±2.09	5.87±2.12	8.05±2.17	6.11±2.52

2.2 免疫功能测定
     内分泌治疗前和治疗过程每三个月进行流式细胞仪检测T 细胞亚群及NK细胞。两组治疗前后免疫功能比较见表4。治疗后对照组TT、Th、Ts、NK细胞数量及Th/Ts细胞比值较治疗前无显著差异（P>005），试验组治疗后TT、Th、NK细胞数量及Th/Ts细胞比值较治疗前显著升高（P<005）, Ts细胞数量较治疗前显著下降（P<005）。

表4 两组治疗前后免疫功能变化

(±s)

项目	试验组 对照组 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
TT(%)	63.55±11.22	80.12±11.14	62.38±11.35	62.66±11.12
Th(%)	27.85±9.12	48.28±9.53	28.41±9.28	28.75±9.15
Ts(%)	34.05±8.17	28.11±8.42	35.21±8.09	34.87±8.12
Th/Ts	0.82	1.60	0.81	0.82
NK(%)	22.15±7.28	39.81±7.14	22.74±7.11	23.24±7.08

2.3 生活质量及不良反应检测
     治疗过程中每三月进行Karnofsky评分，增加≥10分为改善，减少≥10分为下降，变化<10分者为稳定。两组治疗前后Karnofsky评分变化见表5，可见，试验组治疗后生活质量较治疗前有显著改善，两组Karnofsky评分比较有显著差异（P<005）。同时，每三个月评估一次各种不良反应的发生情况，由表6可见试验组不良反应远远低于对照组，有统计学差异（P<005）。

表5 两组治疗前后Karnofsky评分变化

(n,%)

Karnofsky 评分	试验组 对照组 例数 百分比 例数 百分比
改善	37	71.15	28	53.85
稳定	15	28.85	14	26.92
下降	0	0	10	19.23

表6 两组不良反应变化

(n,%)

观察 项目	试验组 对照组 例数 百分比 例数 百分比
恶心	1	1.92	5	9.62
骨、关节痛	12	23.08	38	73.08
潮热	10	19.23	30	57.70
头痛	2	3.85	7	13.46

3 讨论
     目前，乳腺癌（Breast Cancer）是我国女性发病率最高的癌症，癌症死亡原因位居第六。经多年研究，业界已达成共识，乳腺癌是一种全身性疾病，治疗模式已转变为手术与全身治疗相结合的综合治疗模式，其中内分泌治疗因其疗效确切，服用方便，不良反应少等优势，已发展成为一种重要的治疗手段，明显提高了乳腺癌患者的生存率［2］。
     乳腺癌内分泌治疗临床用药主要有：抗雌激素类药物,如三苯氧胺等，芳香化酶抑制剂(Aromatase Inhibitors，AI)，如来曲唑（LET）等，孕激素，促性腺激素释放激素类似物。近年来多项临床试验表明，在绝经后乳腺癌内分泌治疗中，TAM的地位逐渐被第三代AI来曲唑所取代，故本研究对绝经后乳腺癌患者以来曲唑作为西医内分泌治疗。
     荔枝核始载于《本草衍义》，性温，味甘、微苦，归肝肾经，《本草纲目》曰：“行散滞气，治颓疝气痛，妇人血气痛”。《本草备要》载：“入肝肾，散滞气，辟寒邪，治胃脘痛，妇人血气痛”。其功能行气散结、祛寒止痛［3］。在乳腺癌的治疗中应用荔枝核，取其行气疏肝、散结止痛之功，可起驱邪外出、扶正固本之效［4］。
     近几年来学者对荔枝核的化学成分、药理作用进行了大量的研究，证实荔枝核有降血糖、调血脂、抗氧化、抑制乙肝病毒、护肝脏、肾脏和抑制乳腺增生、抗肿瘤等作用［5-10］。
     林妮等［11-12］建立雌激素性乳腺增生HMG大鼠模型，给予荔枝核提取物灌胃，经测量血清雌二醇、孕酮和泌乳素水平，发现荔枝核有效成分能间接作用于乳腺部位，通过调节人体内分泌激素水平，降低雌二醇与泌乳素水平，降低雌二醇与孕酮比值，从而抑制乳腺增生，改善增生乳腺的病理形态变化，达到治疗乳腺相关疾病目的。
     也就是说，从靶器官方面，来曲唑与荔枝核均可直接或间接作用于乳腺；从药物作用机制来看，来曲唑与荔枝核均能降低雌激素水平，起协同作用，本项研究中，试验组与对照组治疗后性激素水平均较治疗前有明显下降（P<005），但两组间无统计学差异（P>005）也充分证明了这一点。
     另外，国内研究人员在荔枝核水提液及其相应单体成分在抗肿瘤作用及机制方面的研究也获得了一定的成果，发现其抗肿瘤机制多样 ［10,13-14］，主要涉及增强细胞免疫、促进凋亡、抑制端粒酶等方面。
     本组研究纳入的所有患者均经过6疗程化疗，已处于免疫功能下降状态，经数据分析，发现对照组来曲唑治疗前后患者外周血T淋巴细胞亚群、NK细胞活性无明显变化（P>005）,免疫功能无改善；试验组治疗后TT细胞、Th细胞、Th/Ts比值、NK细胞活性升高（P<005），Ts细胞降低（P<005），免疫功能较治疗前明显改善，说明荔枝核能有效改善化疗所导致的免疫功能低下，从而延缓肿瘤的进展或复发。
     乳腺癌内分泌治疗能有效降低乳腺癌复发率，但内分泌治疗持续时间长达3~5年，甚至更长，相当一部分患者在治疗中出现与药物可能相关的不良反应，以潮热、骨关节疼痛、恶心、头疼和体重增加为主要表现，影响了患者的生活质量，甚至有些患者因此产生恐惧心理而停止治疗，增加乳腺癌复发机会。
     来曲唑的不良反应发生率高达33% ，多为轻度或中度，以恶心、骨痛、潮热、头疼和体重增加为主，从中医角度来看，这些副反应都与肝郁气滞有关，荔枝核功能疏肝、行气活血、散结止痛，从而减轻来曲唑药物带给患者呕吐、骨痛、头疼、潮热等不良反应，起到增效减毒作用，本项研究中，经Karnofsky评分和多种不良反应的评估，均可证实荔枝核可明显改善患者的生活质量和显著减轻来曲唑的不良反应（P<005）。
     本研究立足临床观察，经数据分析，发现荔枝核能降低雌激素、泌乳素等性激素水平，增强机体免疫功能，改善患者生活质量，减轻来曲唑的不良反应。在乳腺癌术后辅助内分泌治疗中，单用荔枝核协同来曲唑，一方面可发挥其抗肿瘤作用，另一方面可减轻西药的不良反应，充分发挥中医药增效减毒的优势，为中西医结合方法治疗乳腺癌提供临床参考依据。但本研究样本量偏小，时间跨度偏短，拟在此研究基础上进一步增加样本量，延长观察时间，取得更完善的临床数据。 
     希望本研究能为荔枝核的开发提供循证依据，起抛砖引玉之功效，进一步完善中医药在肿瘤领域的研究，实现“未病先防，既病防变，愈后防复”的根本目标。

参考文献
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