抗肿瘤药物静脉外渗的预防及处理

温秀珍 钟洪兰 李 卫 黄华英：广州市胸科医院 广东广州 510095

抗肿瘤药物静脉外渗的预防及处理


温秀珍 钟洪兰 李 卫 黄华英
PREVENTION AND TREATMENT OF VENOUS ANTITUMOR DRUGS EXOSMOSIS
WEN Xiuzhen, ZHONG Honglan, LI Wei, et al

---

  【摘 要】 目的 探讨并总结抗肿瘤药静脉输液外渗性损伤防护研究进展，为临床抗肿瘤药物外渗的预防和处理提供参考。方法 以“抗肿瘤药物”、“外渗”、“预防”、“解毒剂”等为关键词，通过PubMed、ScienceDirect和万方数据库检索国内外相关文献，就化疗药物的分类、外渗的预防、处置和解毒剂进行了综述分析。结果 抗肿瘤药物外渗会导致局部皮肤组织的毒性反应，可能会引发严重的局部组织损伤，一旦发生，应通过局部冷敷、热敷或应用特殊解毒药物等措施，使患者痛苦及局部组织损伤程度降至最低。结论 化疗药物外渗的预防和处理仍是医护人员面临的一大挑战，其主要处理原则在于抑制其进程，避免组织坏死和溃疡的发生，有效减轻患者疼痛不适，提高护理质量，加速病情康复。
  【关键词】 抗肿瘤药物,外渗,发泡剂,预防,解毒剂
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.09.032

  抗肿瘤药物外渗（Extravasation）是指抗肿瘤药物输注过程中由于操作不当或意外渗漏进入给药部位周围的皮下组织。目前抗肿瘤药物口服给药途径的种类少，静脉给药是化疗药物治疗恶性肿瘤的主要手段之一，抗肿瘤药物属细胞毒药物，静脉用药一旦渗漏到血管周围的软组织中，轻则皮肤出现红斑、脱皮、肿胀、剧痛，重则可引起皮肤缺血性坏死，甚至功能障碍或肢体残疾，给患者带来了经济负担和身心痛苦。
     1 外渗药物的分类
     虽所有静脉给药的药物都有可能引起外渗，但只有强刺激性药物或发泡剂更易引发皮下组织的损伤，尤其需要医护工作者加以特别关注。肿瘤治疗中的许多化疗药物均为化学或生物碱制剂，刺激性强，长期反复注射容易造成给药静脉及邻近组织发生红肿、疼痛、糜烂、溃疡甚至局部组织坏死［1］。细胞毒药物可根据其外渗引起的损伤程度来分类，中性药物渗漏引起损伤最小，发泡剂渗漏损伤最为严重，可导致组织坏死、溃疡［2-3］。
1.1 发泡剂（Vesicant）
     发泡剂药物具有腐蚀性，外渗可致组织发生不同程度的损伤，包括疼痛、水肿、红斑、起泡，甚至坏死。发泡剂根据其作用特点可分为非DNA结合型物质和DNA结合型物质，非DNA结合型物质如长春碱、长春瑞滨、长春新碱，发生外渗后可快速代谢、失活并自我修复；DNA结合型物质，如表柔比星［4］、丝裂霉素、阿霉素、柔红霉素，外渗后易残留在组织中导致长期损伤。此外，属于发泡剂抗肿瘤药物较多，还包括安吖啶、白消安、卡莫司汀、氮芥、达卡巴嗪、放线菌素、紫杉醇、链脲霉素等。
1.2 剥离素（Exfoliant）
     属于此类的药物外渗常引起皮肤炎症、脱皮，但一般不引起组织坏死，包括顺铂［5］、柔红霉素脂质体、多西他赛、多柔比星脂质体、米托蒽醌、奥沙利铂［6］、拓扑替康。
1.3 刺激性物质（Irritant）
     刺激性物质可能导致疼痛、静脉炎，可伴发或不伴发炎症反应，通常不发展为组织损伤，如卡铂、依托泊苷［7］、伊立替康、替尼泊苷。
1.4 炎性物质（Inflammitant）
     此类药物外渗后引起的反应较温和，通常为局部皮肤轻微炎症或潮红，如阿扎胞苷、硼替佐米、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、雷替曲塞。
1.5 中性物质（Neutral）
     此类药物外渗几乎不引起任何皮肤或组织的反应，包括阿伦单抗、贝伐珠单抗、博来霉素、西妥昔单抗、环磷酰胺、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨、异环磷酰胺、美法仑、培美曲塞、利妥昔单抗、噻替哌、曲妥珠单抗等。
     2 抗肿瘤药物外渗的预防
2.1 医护人员培训 
     ①掌握抗肿瘤药物刺激性的分类：区分发泡剂、刺激性药物和弱刺激性药物，负责输注化疗药物的护理人员应掌握各个化疗药物的特性，输注期间密切关注有无回血、疼痛等症状；②熟悉易引起化疗药物外渗的因素：注射速度或滴速过快，血管缓冲应激能力难以承受，药物短时间内在血管堆积，血管通透性增加，药物外渗致组织损伤，因此化疗药物推注时浓度不宜过高，速度不宜过快；静脉给药部位选择不当，多次反复在同一血管输注也易引起药物外渗。
2.2 给药部位的合理选择
     ①根据患者的具体用药情况建立系统合理的输注血管选择方案［8］：对于需要长期化疗的患者，常规抽血或非抗肿瘤药物给药首选小血管，注意保护大静脉；输注发泡剂或强刺激性药物，一般选用前臂静脉或远离关节上下2～3 cm处的血管交替给药，并在床旁密切观察至药物完全输入患者体内；腋窝淋巴结清扫术后的患者应避免在患侧上肢进行化疗，上腔静脉阻塞综合征的患者应避免在上肢进行化疗；②局部热敷可扩张血管有助于穿刺；③避免选择关节部位血管给药，腕关节、肘窝、足背均不宜作为穿刺部位；④不宜选择行放射或手术的部位附近给药；⑤行乳房切除术、淋巴结清扫术或存在淋巴水肿患者避免在患侧穿刺给药；⑥留置管应使用透明辅料加以固定，避免使用不透明辅料或绷带，保证穿刺部位随时清晰可辨。
2.3 正确给药方式和用药监护
     ①如化疗药物为发泡剂并需要静脉输注给药，如可能，尽量选择中心静脉输注方式；②可结合引路注射及化疗后冲洗：应先输入等渗溶液，确认有回血后无渗漏后再输注化疗药，输注完毕后用等渗溶液冲洗，使输液管中的残余药液全部输入，勿使用化疗药液的针头直接穿刺血管或拔针，拔针后按压针眼2~5 min；③联合用药时，先输注非发泡剂、再予发泡剂、刺激性药物，如均为发泡剂、刺激性药物，应先输入低浓度，2种化疗药之间用等渗溶液快速冲洗；④在外周血管输注发泡性、刺激性药物时可用三通输液装置，一通路输入发泡性、刺激性药物，一通路快速输入等渗溶液；⑤对于外渗风险性高的药物或穿刺困难者，可行中心静脉置管（CVC）或外周深静脉置管（PICC）；⑥医护人员应掌握化疗药物外渗的观察、辨识和处理方法，输注过程中护理人员应一边给药一边询问患者是否有疼痛感，观察给药部位是否出现局部肿胀、红斑等症状，一旦发现药物外渗，立即停止输注并及时作相应的处置［9］。
2.4 患者教育
     患者通常是最早感知出现了化疗药物外渗的，由于输注部位出现刺痛感或灼热感，故而患者的宣教和医患相互合作有助于药物外渗的早期识别和及时报告处理［10］。给药前，应告知患者即将输注的化疗药物的刺激性，外渗的风险、可能性和副作用，以及发生外渗后的处理措施等，指导并提高患者在化疗期间的自我观察和自护能力，叮嘱患者在输注强刺激性药物时尽量减少躯体移动，如有疼痛、肿胀，立即关闭输液开关，报告护士，及时处理。
2.5 加强有合并疾病或特殊人群患者的观察
     对于伴发糖尿病、雷诺病、外周血管疾病的患者，外渗所致疼痛的感知能力减弱；上腔静脉阻塞患者血管压力的升高易导致输注部位渗漏；老年患者皮肤和血管较脆、易损伤；合并用药（血管扩张剂、抗血小板药物、激素、利尿剂、镇痛药）可能会因加快血流速度、抑制炎症反应、降低疼痛敏感性等机制导致药物外渗的风险性增加；焦虑、躁狂患者可能干扰置管或影响静脉置管的稳定致其移位，从而引起药物外渗；有沟通交流障碍的患者无法及时、准确地向护理人员告知输注部位疼痛的症状表现；对于以上具有伴发疾病、合并用药或特殊人群的患者，医护人员应加倍密切观察是否有药物外渗情况［11］。
     3 抗肿瘤药物外渗的处置
     一旦出现药物外渗，应及早积极采取措施，避免药液进一步外渗，尽可能将组织损伤降到最低。
3.1 一般措施 
     可先保留留置管便于吸出残留药液［12］。对于外周静脉给药患者，记号笔标记外渗区域，有助于预后随访评价；抬高患肢避免局部受压，减轻局部组织肿胀，缓慢活动肢体。对于中心置管患者，可采取X线辅助判断渗漏区域，浅表渗漏处置较简单，与外周静脉给药患者类似，若渗漏至深部组织，则酌情考虑可能需要手术处理。
3.2 局部加热或冷却 
     局部加热可使血管扩张，促进药物分布和吸收，有助于药物在损伤部位的扩散，通常用于非DNA结合型药物外渗；反之，冷却可使血管收缩，延缓药物在损伤部位的扩散分布，为局部血管和淋巴系统输送药物争取时间，可用于DNA结合型药物外渗的处理。通常热敷以首个24 h内每6 h热敷一次，每次20 min为宜；冷敷则以首个24 h内每4 h冷敷一次，每次30 min为宜。无论加热或冷却，均不建议直接接触皮肤操作，应先于皮肤表面覆盖一层干纱布作为保护屏障，再行热敷或冷敷。
3.3 灌洗 
     灌洗［13］的应用常需要结合局麻或全麻，局麻可选择5~10 mL 1%利多卡因。麻醉后，渗漏部位切开5~6个切口，抽吸渗漏至皮下组织的药液，以500 mL生理盐水或乳酸钠溶液冲洗，每次20~30 mL为宜。对于基础差、严重衰弱患者，如中性粒细胞减少患者，可积极给予短期的抗生素预防用药。灌洗在发生外漏后6 h内实施最佳。如发生大量药液渗漏，保守治疗无法遏制溃疡进程，则需外科手术对损伤部位进行切除和移植。
3.4 外渗的药物处理
     糖皮质激素一般局部外用应对药物外渗，局部注射给药地塞米松或氢化可的松尚存争议。炎症反应并非外渗致组织坏死的最主要原因，皮内或皮下给予大剂量糖皮质激素可能诱发溃疡，且其有效性未得到有效验证。目前仅推荐局部应用1%氢化可的松，作用机制可能与抑制非特异性炎症反应有关，但在临床上也有使用含有糖皮质激素成份的其它产品，如无极膏［14］。
     此外，一些解毒剂［15］也可用于化疗药物外渗的常规处理，常用的解毒剂有3%硼酸［16-17］、透明质酸酶［18］、二甲基亚砜（DMSO）［19］、硫代硫酸钠和右雷佐生。透明质酸酶通过其降解产物透明质酸发挥作用，透明质酸可促进外渗药液的全身摄取减轻局部反应，透明质酸酶1 500 U溶于1 mL生理盐水于损伤区域周围皮下注射，通常用于长春碱类［20］或紫杉醇［21］外渗处理。DMSO局部给药可增强皮肤透过性从而促进发泡剂全身吸收，应用时应以棉签蘸拭，并自然晾干，不可用纱布覆盖以免引起水泡。皮下注射硫代硫酸钠被认为对氮芥有直接灭活作用。
     右雷佐生（Dexrazoxane）［22-25］为唯一一个批准用于治疗蒽环类抗生素静脉注射给药时的外漏，商品名为Savene，2006年10月已在欧洲上市。右雷佐生为拓扑异构酶Ⅱ催化抑制剂，拓扑异构酶为蒽环类抗肿瘤药物的作用靶点，当注射蒽环类药物发生外渗时，右雷佐生作为一种解毒剂，抑制拓扑异构酶组织蒽环类药物产生作用。
     4 总结
     护理人员需要不断学习汲取经验，全面了解抗肿瘤药物渗漏发生的原因，掌握不同分类抗肿瘤药物渗漏的后果，掌握化疗药物渗漏的处理和预防护理措施，提高护理质量，实施循证护理、风险管理［26-27］，最大限度地减少患者的身心痛苦，也可推动促进医患关系进一步和谐、健康发展。

参考文献
［1］ HANNON M G, LEE S K. Extravasation Injuries［J］. J Hand Surg Am, 2011, 36(12):2060-2065.
［2］ BERTELLI G. Prevention and management of extravasation of cytotoxic drugs［J］. Drug Safety, 1995, 12(4): 245-255.
［3］ BARBEE M S, OWONIKOKO T K, HARVEY R D. Taxanes: vesicants, irritants, or just irritating?［J］. Ther Adv Med Oncol, 2014, 6(1): 16-20.
［4］ 田黑丽. 盐酸表柔比星外渗后的护理体会［J］. 中国社区医师:医学专业,2012, 14(209):301. 
［5］ 陶孝容. 顺铂药液皮下渗漏的护理处置［J］. 中国民族民间医药, 2010, 19(7): 189.
［6］ 何 娟, 彭 娜. 1例奥沙利铂致3级静脉炎的护理体会［J］. 医学信息, 2014(9):242.
［7］ 张海燕. 1例依托泊苷注射液大面积渗漏患儿的护理体会［J］. 中外医学研究, 2010, 8(27): 130.
［8］ 黄丽峰. 抗肿瘤药物静脉外渗的预防及处理［J］. 医药前沿, 2011, 1(16):34-35.
［9］ 郭海涛. 抗肿瘤药物渗漏损伤的观察及护理［J］. 中外健康文摘, 2011, 8(8)：364-365.
［10］ 赵小明, 秦 晶, 丛 悦. 化疗药物外渗处理方法的研究进展［J］. 中国实用护理杂志,2011, 27(z2):26-27.
［11］ 李安康. 肿瘤化疗药物渗漏性损伤的预防与处理［J］. 中国药师, 2006, 9(12):1155-1156.
［12］ LANGSTEIN HN, DUMAN H, SEELIG D, et al. GRD. Retrospective study of the management of chemotherapeutic extravasation injury［J］. Annals of Plastic Surgery, 2002, 40(4):369-374.
［13］ GIUNTA R. Early subcutaneous wash-out in acute extravasations［J］. Annals of Oncology, 2004, 15(7): 1146.
［14］ 王 颖.无极膏加烧伤湿润膏治疗白血病患者化疗药物外渗的疗效分析［J］.中国医药科学,2011,1(16):89.
［15］ DORR RT. Antidotes to vesicant chemotherapy extravasations［J］. Blood reviews, 1990, 4(1):41-60.
［16］ 周晓琴, 万 博, 吕海霞. 3%硼酸粉湿热敷法用于治疗药物外渗性损伤的效果观察［J］. 按摩与康复医学:下旬刊, 2012, 3(3): 204-205.
［17］ FIRAT C, ERBATUR S, AYTEKIN A H. Management of extravasation injuries: a retrospective study［J］. J Plast Surg Hand Surg, 2013, 47(1):60-65.
［18］ 李亚玲. 透明质酸酶制剂治疗外周输液渗漏研究［J］. 护士进修杂志, 2002, 17(7): 493-494.
［19］ LEMOS M. Role of dimethylsulfoxide for management of chemotherapy extravasation［J］. Journal of Oncology Pharmacy Practice, 2004,10(4):197-200.
［20］ 杨顺蓉, 雷 静, 胡建萍. 长春瑞滨的局部毒性观察及其对策探讨［J］. 川北医学院学报, 2009, 24(1): 61-62.
［21］ 朱其聪, 李爱民, 罗荣城, 等. 几丁糖、透明质酸酶治疗多西紫杉醇外渗性大鼠皮肤损伤［J］. 癌症, 2007, 26(4): 346-350.
［22］ GOOLSBY TV, LOMBARDO FA.Extravasation of chemotherapeutic agents: prevention and treatment［J］. Semin Oncol, 2006, 33(1):139-143.
［23］ AIGNER B, BAUERNHOFER T, PETRU E, et al. Complete recovery of a wide local reaction by the use of dexrazoxane 72 hours after epirubicinextravasation: case report and review of the literature［J］. Dermatology, 2014, 229(4): 288-292.
［24］ VIDALL C, ROE H, DOUGHERTY L, et al. Dexrazoxane: a management option for anthracycline extravasations［J］. Br J Nurs, 2013, 22(17): 6-12.
［25］ CONDE-ESTEVEZ D, MATEU-DE ANTONIO J. Treatment of anthracycline extravasations using dexrazoxane［J］. Clin Transl Oncol, 2014, 16(1):11-17.
［26］ 王云惠.循证护理在防治化疗药物外渗中的应用［J］.中国当代医药,2012,19(35):130.
［27］ 唐秀娇,唐小英.静脉输注化疗药物的风险管理效果观察［J］.中国当代医药,2013,20(15):144-145.