替考拉宁诱发超敏反应综合症1例

陈颖博：广州市正骨医院 广东广州 510045
陈文颖：广东省人民医院 广东广州 510080
通讯作者：陈文颖

替考拉宁诱发超敏反应综合症1例


陈颖博 陈文颖
A CASE OF HYPERSENSITIVITY SYNDROME INDUCED BY TEICOPLANIN
CHEN Yingbo, CHEN Wenying

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  【摘 要】 目的 探讨替考拉宁诱发超敏反应综合症的临床特点。方法 1例感染患者，在使用替考拉宁后相继出现皮疹、体温升高、肝功异常等情况，根据症状、体征等变化调整抗感染药物替考拉宁的治疗方案。结果 患者在使用替考拉宁13 d后出现发热，发热持续了6 d，停药多日后体温仍持续异常，最终在停药4日后发热消退。患者在使用替考拉宁11 d后出现全身躯干及四肢多发斑丘疹，瘙痒明显，压之褪色。同时伴有嗜酸性粒细胞计数增多，于使用替考拉宁18 d后达到峰值073×109/L。白细胞计数进行性减少，低至394×109/L；中性粒细胞比例低至 496%。丙氨酸氨基转移酶异常升高，使用替考拉宁第24天峰值达421 u/L。提示与替考拉宁相关。停用替考拉宁后，患者体温、皮疹、实验室检查结果恢复正常。结论 替考拉宁诱发的超敏反应综合症具有迟发、停药后持续时间长等特点，临床应高度重视，警惕药源性疾病的发生。
  【关键词】 替考拉宁,超敏反应综合症,药物热
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.11.022 

  药物引起的超敏反应综合症（Drug-induced Hypersensitivity Syndrome，DHS）是糖肽类药物罕见的不良反应［1-4］。其中，替考拉宁引起的DHS鲜有报道，国外个案多为替考拉宁与万古霉素交叉过敏反应。笔者在2014年观察到1例由替考拉宁引起的超敏反应，其临床表现与其它抗菌药物诱发的过敏反应略有不同，本文将对其特点进行探讨。
     1 病史报告
     患者黎××，男性，73岁，体重72 kg。因“反复上腹不适1月余，加重伴腹痛10天”于2014年1月10日入院。入院后结合腹平片、实验室检查及临床表现，诊断为急性胆囊炎，治疗上予亚胺培南西司他丁钠 1 g，q8h治疗。
     2月1日血培养报告多重耐药的屎肠球菌感染，T 388 ℃，WBC 732×109/L，N% 773%，嗜酸粒绝对数01×109/L，ALT 87 u/L，遂抗感染治疗方案更改为替考拉宁400 mg，qd联合亚胺培南西司他丁钠1 g，q8h治疗。2月9日患者全身皮肤及巩膜黄染明显减退，腹胀，无腹痛、腹泻，无畏寒发热。PTCD管引流通畅，引流液色黄，未见明显异常。T 368 ℃，WBC 559×109/L，N% 758%，嗜酸粒绝对数 024×109/L，ALT 45 u/L。考虑亚胺培南西司他丁已使用多日，疗程已够，予以停用。抗感染方案改为单药替考拉宁400 mg，qd治疗。2月11日患者出现斑丘疹。T 368 ℃，WBC 474×109/L，N% 701%，嗜酸粒绝对数 035×109/L，ALT 43 u/L。胆汁培养提示多重耐药屎肠球菌感染，考虑与血培养为同源菌株。2月13日，患者体温升高（39 ℃），一般情况尚可，细菌中毒症状不明显。全身躯干及四肢多发斑丘疹，瘙痒明显，压之褪色。T 39 ℃，WBC 457×109/L，N% 732%，嗜酸粒绝对数 049×109/L，ALT 41 u/L。2月14日，实验室急报2月13日血培养：山羊葡萄球菌（两套血培养中一套报警，另一套阴性）。T 392 ℃，WBC 394×109/L，N% 721%，嗜酸粒绝对数 049×109/L，ALT 44 u/L。临床药师会诊，考虑为药疹伴药物热，遂停用替考拉宁改为利奈唑胺片600 mg，bid治疗。2月18日，患者体温恢复正常。T 368 ℃，WBC 457×109/L，N% 501%，嗜酸粒绝对数 073×109/L，ALT 89 u/L。2月19日，腹部皮疹已消退，双下肢皮疹较前减退，无发热，利奈唑胺抗感染效果良好。T 39 ℃，WBC 446×109/L，N% 496%，嗜酸粒绝对数 066×109/L，ALT 135 u/L。2月24日，患者无发热，生命体征平稳。T 364 ℃，WBC 568×109/L，N% 695%，嗜酸粒绝对数 054×109/L，ALT 421 u/L。
2 讨论
2.1 常见临床表现
     本例患者在使用替考拉宁后相继出现皮疹、体温升高、肝功异常等情况，停药后临床体征及实验室指标均逐渐恢复正常，提示与替考拉宁相关。DHS常见临床表现有：发热、全身皮疹、寒战、中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多、白细胞减少、血小板减少和肌痛等。更为严重者，可致多器官受累。一项对替考拉宁不良反应的研究显示，1 545例参与研究的病例中225例(146%)出现不良反应，主要为皮疹(7%)和药物热(6%)。而据另一项临床研究观察，替考拉宁引起药物热的比例相对较少。3 377例病人中，替考拉宁引起的发热有27例(仅08%)；肝脏受累致肝功能异常57 例(17 %)［5］。
2.2 药物热
     热型为弛张热，体温高峰波动在38~39 ℃之间。其中，患者在使用替考拉宁13日后出现发热，发热持续了6日，临床多有疑虑，停药多日后体温仍持续异常，最终在停药4日后发热消退。
     总所周知，药物热的诱发以静脉全身使用抗菌药物最为常见［6］。从给药到发生药物热的时间平均为78 d［7］，一般在停药后48~72 h内体温回复正常。热型可表现为多种形式，常见的是弛张热和稽留热。体温范围也不同，可从较低的372 ℃到高达420 ℃，通常382~400 ℃之间较常见。有趣的是，替考拉宁诱发药物热的时间均比常见抗菌药物长。Lye D［3］的研究指出，替考拉宁相关的药物热平均出现在用药后的114 d（范围5~28 d），平均持续时间为71 d（范围2~11 d）。而Ochi H等［8］则提出，替考拉宁诱发的药物热与体内药物浓度有关，发热持续到血浆浓度减少并低于10 μg/mL（最低有效浓度），而发热消退时血浆浓度估计为75 μg/mL。另外，从药代动力学方面分析，替考拉宁的半衰期相对较长，约为108 h，体内清除速度慢，这就可解释为何其发热持续时间比常见抗菌药物诱发的药物热更长。
2.3 皮疹、瘙痒、对血液系统的影响
     患者在使用替考拉宁11 d后出现全身躯干及四肢多发斑丘疹，瘙痒明显，压之褪色。同时伴有嗜酸性粒细胞计数增多，于使用替考拉宁18 d后达到峰值073×109/L。白细胞计数进行性减少，低至394×109/L；中性粒细胞比例低至 496%。
     除药物热外，皮疹也是伴随而来并容易引起临床关注的重要线索之一。但笔者在查阅文献时发现，与本例患者不同的是，大部分文献报道的替考拉宁相关性超敏反应皆有万古霉素的使用史。1986年Mcelrath M J等［9］报道了首例万古霉素与替考拉宁交叉过敏反应，在此之后对于这个问题的个案报道、综述等陆续增多。回顾这些文献报道可总结出，交叉过敏多发生于先使用万古霉素后改用替考拉宁的患者。在抗感染方案更换为替考拉宁前万古霉素的使用时间为7~24 d不等, 而超敏反应则发生在更换药物后的2~20 d内［4,10-12］。
2.4 多器官受累
     本例患者丙氨酸氨基转移酶异常升高，使用替考拉宁第24天峰值达421 u/L。超敏反应中涉及多器官受累常称为DRESS综合症（Drug Reaction with Eosinophiliaand System Symptoms）。从发生时间看，替考拉宁所致的DRESS综合症具有典型的迟发性特点（药物暴露后3~8 w）；从临床表现看，它可使多器官受累。因其具有危及生命安全的风险，临床应予以足够的关注。
3 超敏反应综合症的处理
     对于替考拉宁相关超敏反应的处理，最有效的方法是停用药物，酌情使用抗组胺药、维生素C、葡萄糖酸钙等非特异性抗过敏药。停药后应观察患者的体温变化，同时密切监测患者的炎症指标及血培养结果，定期评估是否需使用抗生素。若出现严重皮疹，应及早、足量使用糖皮质激素，亦可考虑联用免疫球蛋白。
     综上所述，替考拉宁相关性超敏反应发生率低，具有典型的迟发性特点，可造成多器官受累。同时，因其半衰期长、体内清速率低，导致药物超敏反应持续时间延长。与其它抗菌药物诱发的药物热或超敏反应综合症相比有其独特的表现形式，临床可以此为借鉴，提高对药源性疾病的警惕。

参考文献
［1］ HANDFIELD-JONES S E, JENKINS R E, WHITTAKER S J, et al. The anticonvulsant hypersensitivity syndrome［J］. Br J Dermatol,1993,129(2):175-177.
［2］ KWON H S, CHANG Y S, JEONG Y Y, et al. A case of hypersensitivity syndrome to both vancomycin and teicoplanin［J］. J Korean Med Sci,2006,21(6):1108-1110.
［3］ LYE D, ATHAN E, O′BRIEN D. Teicoplanin hypersensitivity syndrome［J］. Int J Antimicrob Agents,2007,29(4):476-478.
［4］ TAMAGAWA-MINEOKA R, KATOH N, NARA T, et al. DRESS syndrome caused by teicoplanin and vancomycin, associated with reactivation of human herpesvirus-6［J］. Int J Dermatol,2007,46(6):654-655.
［5］ 李天云,张霞光.糖肽类抗生素替考拉宁临床使用中出现的不良反应［J］. 国外医药(合成药生化药制剂分册),2000(6):358-360.
［6］ VODOVAR D, LEBELLER C, MEGARBANE B, et al. Drug Fever: a descriptive cohort study from the French national pharmacovigilancedatabase［J］. Drug Saf,2012,35(9):759-767.
［7］ PATEL R A, GALLAGHER J C. Drug fever［J］. Pharmacotherapy,2010,30(1):57-69.
［8］ OCHI H, WADA K, OKADA H, et al. The persistence of drug-induced fever by teicoplanin--a case report［J］. Int J Clin Pharmacol Ther,2011,49(5):339-343.
［9］ MCELRATH M J, GOLDBERG D, NEU H C. Allergic cross-reactivity of teicoplanin and vancomycin［J］. Lancet,1986,1(8471):47.
［10］ HUNG Y P, LEE N Y, CHANG C M, et al. Tolerability of teicoplanin in 117 hospitalized adults with previous vancomycin-induced fever, rash, or neutropenia: a retrospective chart review［J］. Clin Ther,2009,31(9):1977-1986.
［11］ HSIAO S H, CHANG C M, TSAI J C, et al. Glycopeptide-induced neutropenia: cross-reactivity between vancomycin and teicoplanin［J］. Ann Pharmacother,2007,41(5):891-894.
［12］ HSIAO S H, CHOU C H, LIN W L, et al. High risk of cross-reactivity between vancomycin and sequential teicoplanin therapy［J］. J Clin Pharm Ther,2012,37(3):296-300.