瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素治疗初发2型糖尿病疗效观察

梁勇前 刘湘茹 胡德龙 罗 蓓：佛山市顺德区第一人民医院 广东佛山 528300
通讯作者：罗 蓓

瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素治疗初发2型糖尿病疗效观察

梁勇前 刘湘茹 胡德龙 罗 蓓
CLINICAL COMPARATIVE STUDY OF REPAGLINIDE AND SITAGLIPTIN WITH INSULIN GLARGINE IN THE TREATMENT OF NEWLY DIAGNOSED TYPE 2 DIABETES
LIANG Yongqian, LIU Xiangru, HU Delong, et al

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  【摘 要】 目的 研究瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素对初发2型糖尿病患者血糖控制、安全性及对胰岛β细胞功能改善的情况。方法 将60例2型糖尿病患者分为瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗组（A组）和西格列汀联合甘精胰岛素治疗组（B组），每组30例,A组每日睡前注射一次甘精胰岛素，联合三餐前口服瑞格列奈；B组每日睡前注射一次甘精胰岛素，联合早餐前口服西格列汀，随访24周。检测两组治疗前后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白、胰岛素、体重指数等指标，比较两组患者治疗前后血糖控制情况、胰岛β细胞功能恢复情况及安全性。结果 A组和B组治疗24周后空腹血糖、餐后2小时血糖、糖化血红蛋白明显下降，早期胰岛素分泌指标ΔI30/ΔG30、基础胰岛素分泌指标HOMAβ均较治疗前改善，差异有统计学意义（p<0.05）；但A、B两组比较无统计学意义（p>0.05）；体重指数的变化，A组治疗后的体重指数较治疗前有所上升，有统计学差异，B组治疗前后体重指数变化不大；A组有7例低血糖症的发生，其中有1例为严重的低血糖症,而B组无低血糖症发生，两组之间低血糖症发生率有统计学意义（p<0.05）。结论 初诊2型糖尿病采用瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素的方案都具有明显的降低空腹血糖、餐后血糖和HbAlc并改善胰岛功能的作用，且两者的治疗效果相当，A组治疗后体重较治疗前有所上升，B组治疗前后对体重的变化不大，两组低血糖发生率无差别。
  【关键词】 瑞格列奈,西格列汀,甘精胰岛素,2型糖尿病

  【Abstract】 Objective To investigate the therapeutic effect of repaglinide and sitagliptin with insulin glargine once daily, including blood glucose controling, safety and improvement of islet β-cell in newly diagnosed type 2 diabetics. Methods Sixty patients with type 2 diabetes patients were divided into two groups. Repaglinide with insulin glargine group (Group A) was administered with repaglinide before meals. Sitagliptin with insulin glargine group (Group B) was administered with sitagliptin before breakfast. All patients were treated for 24 weeks. The values of FBS, PBS, HbAlc, insulin, and BMI were checked, and glucose control, islet function and safety were periodically measured and compared. Results In both groups, the level of FBS, PBS and HbAlc decreased significantly and the level of ΔI30/ΔG30 and HOMAβ were improved（p<0.05）, but there was no significant difference between two groups (p>0.05). The BMI in group A after the treatment was significantly higher than that of before, but there was no significant difference in group B. Hypoglycemia did occur in 7 case（including 1 serious case） in group A and did not occur in group B. There was significant difference between the two groups(p<0.05). Conclusion Repaglinide or sitagliptin with insulin glargine for newly diagnosed type 2 diabetes patients could equally reduce the level of FBS, PBS and HbAlc, and improve the function of islet significantly. The weight in group A after the treatment was significantly higher than that of before, but there was no significant difference in group B. There was significant difference for the incidence of hypoglycemia in two groups.
     【Key words】  Repaglinide, Sitagliptin, Insulin glargine, Type 2 diabetes
     【Author′s address】 First People's Hospital of Shunde District of Foshan City, Foshan, Guangdong, 528300
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.06.012

  据目前资料显示，中国大、中城市和乡镇人群20岁以上的糖尿病患病率高达9．7％，现有糖尿病患者超过9 200万名，数量庞大，增长迅速，因此糖尿病及其并发症防治的费用成为了国家及家庭的经济巨大负担。 
     在糖尿病患者当中，绝大部分是2型糖尿病患者。2型糖尿病的两个重要发病机制是胰岛素抵抗胰岛和β细胞功能受损。 在2型糖尿病的发病早期，β细胞处于“葡萄糖失敏感”阶段，此时高血糖只是暂时性抑制β细胞分泌胰岛素，当血糖得到良好控制后，其分泌胰岛素的功能可获得部分逆转［1］；对于初发2型糖尿病患者，如何在疾病的早期除了控制好血糖外，更要尽可能保护胰岛β细胞功能，尽早启用基础胰岛素联合口服降糖药治疗不失为一种比较好的方案，该方案在控制血糖的同时，又能够改善胰岛β细胞功能，使病情得到良好控制，甚至能延缓糖尿病进程。该方案使用简单，能让大部分患者接受［2］。目前在早期能使用的药物为格列奈类和二肽基肽酶-IV抑制剂，格列奈类的代表药有瑞格列奈，瑞格列奈主要控制餐后血糖［3］，配合甘精胰岛素的使用，可以对全天的血糖均有一个良好的控制。而西格列汀作为二肽基肽酶-IV抑制剂的代表药物，也是主要作用于餐后血糖［4］，甘精胰岛素与之联用，也是控制血糖的新方法之一。但作为两组餐后血糖控制的代表性药物，暂时还没有相关联合甘精胰岛素使用的对比研究。
     本研究观察比较了瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素治疗初发2型糖尿病患者的临床疗效，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
     选择2013年6月~2014年5月在佛山市顺德区第一人民医院门诊和住院治疗的初诊断为2型糖尿病患者共60例，其中男31例，女29例，年龄40～55岁。入选标准：根据1999年WHO糖尿病诊断及分型标准，选取新诊断的2型糖尿病患者，既往未进行过降血糖治疗，体重指数22~27 kg/m2。所有受试者了解研究过程，均签署知情同意书并自愿坚持治疗方案至该试验结束。以随机数字表将患者纳入瑞格列奈联合甘精胰岛素组（A组）30例和西格列汀联合甘精胰岛素组（B组）30例，两组的年龄、性别、体重指数(BMI)、治疗前血糖及糖化血红蛋白差异无统计学意义，具有可比性。见表1。 

表1 两组患者一般资料比较

（±s）

组别	例数	男/女	年龄（岁）	空腹血糖 （mmol/L）	餐后2小时血糖 （mmol/L）	糖化血红蛋白 （%）	体重指数 （kg/m2）
A组	30	16/14	47.3±6.2	9.46±1.26	14.3±4.8	9.7±0.5	25.6±2.4
B组	30	15/15	46.8±7.1	9.75±1.19	13.8±5.1	9.2±0.4	25.9±1.9

1.2 研究方法
     A组给予睡前22∶ 00时皮下注射甘精胰岛素（赛诺菲-安万特制药有限公司，商品名：来得时），初始剂量0.15 U/kg/d，根据早餐前血糖调整当天睡前胰岛素剂量，并在三餐前15分钟口服瑞格列奈（诺和诺德制药有限公司，商品名：诺和龙），初始剂量为0.5 mg，每周根据血糖变化调整。
     B组给予睡前22∶ 00时皮下注射甘精胰岛素（赛诺菲-安万特制药有限公司，商品名：来得时），初始剂量0.15 U/kg/d，根据早餐前血糖调整当天睡前胰岛素剂量，并在早餐前15分钟口服西格列汀（默沙东制药有限公司，商品名：捷诺维），剂量为100 mg。
     餐前血糖控制目标4.4~6.1 mmol/L，餐后2小时血糖控制目标位4.4~8.0 mmol/L，HbAlc≤7.0%为血糖达标。总治疗时间为12周。
1.3 检测指标
     所有受试者于治疗前后均检测空腹血糖、糖化血红蛋白，并行口服葡萄糖（82.5 g含1分子水）耐量试验检测糖负荷后2小时血糖、体重。采用ΔI30/ΔG30反映早期胰岛素分泌功能：ΔI30／ΔG30=I30-I0／G30-G0，HOMAβ反映基础胰岛素分泌功能：HOMAβ=20 ×I0／(G0-3.5)，其中 I0为空腹胰岛素，G0为空腹血糖，I30为糖负荷后30分钟胰岛素，G30为糖负荷后30分钟血糖。血糖采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素采用放射免疫法。
     指导患者进行胰岛素注射技术的操作及采用拜耳拜安康仪进行自我指尖血糖监测。要求患者记录治疗过程中的任何不良事件，将血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖事件，若有神志改变，需其他人帮忙才能纠正的低血糖事件，定义为严重低血糖事件。
1.4 统计学方法
     各计量资料用均数±标准差表示，治疗前后血糖、胰岛素、ΔI30／ΔG30比值的比较采用配对ｔ检验。非正态分布的HOMA-β和HOMA-IR取自然对数后，使之正态化后进行分析进行统计，多组间比较采用单因素方差分析；构成比的比较采用2检验；多因素变量用多元线性回归分析；p值显著性水准为0.05，用SPSS 160统计软件进行分析与检验。
     2 结果
2.1 血糖控制情况
     两组患者经有效治疗后，空腹血糖、糖负荷2小时血糖、糖化血红蛋白较治疗前明显下降，治疗前后比较差异有统计学意义（p<0.05)，组间比较差异无统计学意义（p>0.05），见表2。
2.2 胰岛β细胞功能改善情况
     治疗前后比较，两组患者胰岛β细胞分泌功能均得到明显改善，A组与B组治疗后的FIns（空腹胰岛素）、2 hIns（2小时胰岛素）、ΔI30／ΔG30、HOMAΒ较治疗前差异均有统计学意义（p<005），组间比较差异无统计学意义（p>005）；见表2。
2.3 体重影响方面
     A组在治疗后的体重指数较治疗前有所增加，且有统计学差异（p<0.05），B组在治疗前后体重指数无明显变化，见表3。
2.4 不良反应
     A组有7例低血糖事件，并且有1例为严重的低血糖事件。但B组无低血糖事件的发生，两组低血糖发生率比较有显著性差异（p<0.05）；见表4。

表2 两组患者治疗前后相关指标比较

（±s）

组别		HbAlc（%）	FPG      （mmol/L）	2 h PG      （mmol/L）	FIns      （uU/mL）	2 h Ins（uU/mL）	ΔI30／ΔG30	HOMAβ
A组	治疗前	9.39±1.25	9.96±3.56	16.56±2.78	11.3±2.20	34. 9±13.02	2.06±3.15	24.9±0.17
	治疗后	6.06±0.86	5.23±1.26	7.58±2.11	15.22±3.23	50.98±10.99	6.66±2.73	70. 8±11.321)
B组	治疗前	9.45±1.21	10.13±3.59	16.23±2.88	11.9±2.14	32. 4±11.21	2.21±2.03	25.4±0.24
	治疗后	6.13±0.76	5.63±1.15	7.53±1.53	15.03±3.43	51.75±12.46	6.26±2.43	69. 9±10.541)

 注：组间比较，p>0.05；与治疗前比较，1)p<0.05

表3 两组患者体重指数的变化

(±s)

组别		BMI(kg/m2)
A组	治疗前	25.02±3.21
	治疗后	28.26±3.78
B组	治疗前	25.31±3.12
	治疗后	25.14±2.96

表4 两组患者安全性比较

n(%)

组别	低血糖次数（次）	严重低血糖次数（次）
A组	7（5.3）	1（0.8）
B组	0(0)	0(0)

 注：两组低血糖发生率比较，p<0.05
3 讨论
     甘精胰岛素是一种长效胰岛素类似物，皮下注射甘精胰岛素作用可维持24小时以上，而且血药浓度无峰值，能平稳地降低患者血糖的作用，使糖化血红蛋白达标，低血糖(特别是夜间低血糖)发生率低［5］。每日只需注射1次，依从性好，与常用口服降糖药联合应用，显现出较好疗效及安全性。
     瑞格列奈是一种氨甲酰苯甲酸衍生物，通过刺激胰腺β细胞促进胰岛素分泌。瑞格列奈吸收迅速、起效快、清除速度快、半衰期短，具有“快开－速闭”的作用特点，在2型糖尿病患者中可模拟生理性胰岛素分泌，恢复胰岛素早期分泌时相，有效控制餐后高血糖，且控制血糖有浓度的依赖性，从而减少了餐后低血糖的发生［6］。
     二肽基肽酶-Ⅳ(DPP-4)抑制剂通过抑制DPP-4酶的活性，提高体内胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素肽(GIP)浓度，发挥葡萄糖依赖的促胰岛素分泌作用和抗胰高血糖素作用，从而降低血糖。2012年，美国糖尿病学会与欧洲糖尿病研究学会(ADA／EASD)联合颁布了2型糖尿病高血糖管理立场声明，首次将DPP-4抑制剂正式写入治疗流程，还将DPP-4抑制剂作为治疗目标为避免低血糖和体重增加时的特别推荐之一［7］。西格列汀作为首个上市的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂，其降糖疗效与现有降糖药物相似，同时低血糖风险低，不增加体重，有潜在的心血管及微血管临床获益，满足2型糖尿病患者临床需要［8］。
     本研究比较瑞格列奈或西格列汀联合甘精胰岛素治疗初发2型糖尿病患者的疗效，结果发现两组在改善血糖控制及改善胰岛功能方面两组间比较差异无统计学意义，说明西格列汀联合甘精胰岛素降糖效果不亚于瑞格列奈联合甘精胰岛素。其机制可能是，空腹血糖对餐后血糖的重要意义在于空腹血糖水平直接影响餐时胰岛素的分泌反应，当空腹血糖>6.4 mmo/L时，即出现第一时相胰岛素分泌受损，当空腹血糖降至6.4 mmol/L时，第一时相胰岛素分泌又恢复正常，而第一时相胰岛素分泌受损直接引起餐后血糖异常。当使用基础胰岛素将空腹血糖控制在正常范围后，胰岛β细胞分泌胰岛素功能恢复，无论是空腹或餐后血糖得到有效的控制［9］。本研究入选对象为初发2型糖尿病患者，此时β细胞功能只是暂时性受“高血糖”抑制，两组患者经过治疗12周，血糖得到良好控制，β细胞分泌胰岛素的功能获得恢复，两组的改善效果相当。
     在本研究发现，西格列汀联合甘精胰岛素组在治疗前后体重指数无明显变化，说明该组对体重影响不大。究其原因，西格列汀是二肽基肽酶-IV抑制剂，其能促进β细胞释放胰岛素，又能抑制α细胞释放胰高血糖素，从这两方面来干预血糖水平，对体重的影响比传统的胰岛素促分泌剂少［10］。而瑞格列奈联合甘精胰岛素组对体重的变化较大，说明促胰岛素分泌剂潜在有增加体重的风险，同时应用胰岛素亦会造成一定的钠水潴留，增加2型糖尿病患者基础体重［11］，体重的增加也意味着心血管时间发生的风险也会相对增加。本研究还发现A组在治疗过程中有7次的低血糖发生，B组则无低血糖事件的发生，但两组之间的比较有统计学意义，说明西格列汀联合甘精胰岛素治疗组在低血糖的发生风险较少。既往文献亦有报道瑞格列奈有低血糖事件的发生［3］，毕竟该药物刺激胰岛素分泌，结合甘精胰岛素的使用，低血糖事件不可避免，但本研究的低血糖事件大部分均属于轻微的低血糖事件，而且所占的比例不大，入选者自行进食碳水化合物能缓解，不需他人帮助，其中有一例患者因为年纪较大，所以出现靠他人帮助才能缓解。所以瑞格列奈联合甘精胰岛素在掌握好剂量和适合人群的情况下对于2型糖尿病患者仍可以安心使用。
     本研究表明对于初发2型糖尿病患者，由于胰岛细胞功能损害尚不严重，无论使用瑞格列奈联合甘精胰岛素治疗，或是西格列汀联合甘精胰岛素治疗，能够获得相似的血糖控制及胰岛功能的改善。但西格列汀联合甘精胰岛素的降糖治疗，每天仅需1次注射，及1次口服给药，应用方便，降糖疗效确切，体重影响更小，低血糖事件更少，更易被患者接受。

参考文献
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