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阿法骨化醇延缓慢性肾脏病Ⅲ期迁延的临床观察

【】2015-07-20 点击次数
李 锐:南方医科大学第二临床医学院 广东广州 510280
李 政:佛山市南海区第四人民医院 广东佛山 528211

阿法骨化醇延缓慢性肾脏病Ⅲ期迁延的临床观察


李 锐 李 政
CLINICAL OBSERVATION OF ALPHA CALCIDOL THERAPY IN PROTRACTED CHRONIC KIDNEY DISEASES PHASE III PATIENTS
LI Rui,LI Zheng


  【摘 要】 目的 观察阿法骨化醇对慢性肾脏病(CKD)Ⅲ期患者的临床疗效。方法 76例CKD Ⅲ期患者,随机分为治疗组40例,对照组36例。治疗组予ACEI、ARB、开同联合阿法骨化醇片治疗。对照组予ACEI、ARB和开同治疗,疗程24周。观察GFR、Scr 、BUN 、CysC、β2-MG 、i-PTH及BGP等指标的变化。结果 治疗24周后,治疗组Scr 、BUN水平显著下降(p<0.05),GFR、CysC、β2-MG显著上升(p<0.05),i-PTH及BGP均显著下降(p<0.01)。结论 阿法骨化醇在改善肾功能、延缓CKD进展的同时,能纠正CKD Ⅲ期患者钙磷代谢、甲状旁腺素异常。
  【关键词】 慢性肾脏病,阿法骨化醇,免疫调节,肾功能

  【Abstract】 Objective To investigate the effects of alpha calcidol in patients with protracted Chronic Kidney Diseases during Phase III. Methods 76 patients with protracted Chronic Kidney Diseases Phase III were randomly divided into the therapy group(n=40) and control group(n=36). The two groups were treated respectively with ACEI, ARB, Ketosteril combined with alpha calcidol and ACEI, ARB, Ketosteril single for 24 weeks. Scr, BUN, GFR, CysC, β2-MG, i-PTH and BGP were measured before and 24 weeks after the end of therapy in each group. Results The Scr, BUN, i-PTH and BGP were significantly decreased, and GFR, CysC and β2-MG were significantly increased from the pretreatment levels (p<0.05 or < 0.01). Conclusion Alpha calcidol can improve renal function, protract Chronic Kidney Diseases Phase III, and improve calcium-phosphorus metabolism and i-PTH states.
     【Key words】  Chronic Kidney Diseases (CKD), Alpha calcidol, Immunoregulation, Renal Function
     【Author′s address】 The Second Medical College of Southern Medical University, Guangzhou, Guangdong,510280,PRC
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.02.013

  慢性肾脏病(Chronic Kidney Diseases, CKD)是有明确原发疾病、病情难于逆转而迁延的多系统性疾病,但在CKD还未进入到终末期肾脏病(End Stage Renal Disease,ESRD)时,探索早期干预方法非常必要。已有作者报道,阿法骨化醇能有效降低ESRD患者的钙磷代谢紊乱、甲状旁腺素异常[1],,但对于CKD Ⅲ期患者是否具有阻断及延缓的作用,鲜有相关研究报道。本研究选择阿法骨化醇片对CKD Ⅲ期患者进行中长程(24周)治疗,观察CKD Ⅲ期患者各项肾功能指标以及反映钙磷代谢紊乱的甲状旁腺激素与谷氨酸蛋白水平的变化。
     1 资料与方法
1.1 病例来源与分组
     本研究经南海区第四人民医院伦理委员会批准,严格遵守赫尔辛基宣言。每一位入选患者进入研究前均签署知情同意书。
     入选对象为2010年3月~2013年9月在南海区第四人民医院肾病内科住院或门诊的CKD Ⅲ期患者76例。入选标准参考K/DOQI指南CKDⅢ期诊断标准[2]:选择符合下面其中一项异常并肾小球滤过率(Glomerular Filtration Rate,GFR)在30~59 ml/(min·173 m2);①肾脏损伤(血、尿成分异常、或影像学检查异常、或病理学检查异常)≥3个月,有或无GFR异常;②GFR<60 ml/(min·173 m2)≥3个月,有或无肾脏损伤证据。排除标准:年龄<18岁或>65岁;妊娠及哺乳期妇女;孤独肾;肾结核;肾移植;合并有心、脑、肝和造血系统等严重原发性疾病;肿瘤疾病。
     76例患者随机分成治疗组与对照组,①疗组40例,男24例,女16例;年龄23~64岁;病程3~8年;其中原发性肾小球肾炎17例,糖尿病肾病8例,高血压肾病7例,系统性红斑狼疮 5例,IgA肾病3例。②对照组36例,男20例,女16例;年龄22~64岁;病程3~7年;其中原发性肾小球肾炎14例,糖尿病肾病8例,高血压肾病5例,系统性红斑狼疮5例,IgA肾病4例。治疗前两组患者的年龄、病程、Scr、BUN、GFR、CysC、β2-MG 等基线指标差异无统计学意义(p>005),具有可比性,见表1。

表1 两组患者年龄、病程比较

(±s)

组别 例数(男/女) 年龄/岁 病程/年
治疗组 40(24/16) 42.3±13.2 4.2±0.5
对照组 36(20/16) 44.3±12.3 4.2±0.4

1.2 治疗方法 
     ①对照组:予低蛋白(06 g·kg-1·d-1)、低钠(3~5 g/d),低磷(400~800 mg/d)饮食;控制血压:应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI):福辛普利片(华海药业股份有限公司,执行标准:YBH0592006;批准文号:国药准字H20064148;规格10 mg),每次10 mg(1片),每日一次;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)厄贝沙坦片(恒瑞医药股份有限公司;执行标准:WS1-(X-016)-2005Z;批准文号:国药准字H20000513;规格015 g),每次015 g(1片),每日一次;改善蛋白质代谢用复方α酮酸片(开同)(费森尤斯卡比医药有限公司;执行标准:YBH14982004;批准文号:国药准字H20041442;规格063 g):每次6片,每日三次。②治疗组:在对照组治疗基础上,加用阿法骨化醇片(药友制药有限责任公司;执行标准:《中国药典》2010年版 二部;批准文号:国药准字H10950134;规格:05 μg)05 微克/次,1次/日。总疗程24周。
1.3 观察指标与检测方法
     两组患者入组后禁食12 h,空腹至早晨7点后采血检测肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、胱抑素C(CysC)、β2-微球蛋白(β2-MG)、免疫反应性甲状旁腺激素(i-PTH)及骨的谷氨酸蛋白(BGP)水平。计算肾小球率过滤GFR(采用简化MDRD方程),治疗24周后重复检测上述指标。
     Scr、BUN采用奥林巴斯AU640全自动生化分析仪测定,试剂购自Diasys公司(批内CV分别<42%,49%,批间CV分别<63%,71%),CysC试剂购自瑞源公司(采用免疫散射比浊法测定(批内CV<42%,批间CV<63%),β2-MG试剂购自宁波瑞源公司,采用化学发光法测定(批内CV<53%,批间CV<61%),i-PTH试剂购自罗氏公司,采用化学发光法测定(批内CV<42%,批间CV<61%)。BGP试剂购自罗氏公司,采用放射免疫法测定(批内CV<51%,批间CV<69%)。
1.4 统计方法
     采用SPSS 130进行统计分析,计量资料用(±s)表示,组间均数比较采用t检验,治疗前后均数比较采用配对t检验。p<005为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者Scr、BUN治疗前后的比较
     治疗后两组Scr水平均显著降低,而且治疗组Scr水平较对照组更低(p<005);治疗组BUN水平显著降低(p<005)。对照组治疗前后BUN无统计学差异。见表2。

表2 两组患者治疗前后Scr、BUN 的比较

(±s)


组别

n
Scr/μmol·L-1 BUN/mmol·L-1
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
治疗组 40 176.40±12.08 132.48±17.322)3) 8.32±1.22 7.58±0.871)
对照组 36 173.52±12.58 158.33±12.361) 8.68±1.74 8.84±1.52
 注:治疗前后比较,1)p<0.05,2)p<0.01; 3)与对照组比较,p<0.05
2.2 两组患者GFR治疗前后的比较
     治疗后两组GFR均显著升高(均p<001),且治疗组GFR水平较对照组更高(p<005)。见表3。
2.3 两组CysC、β2-MG治疗前后的比较
     治疗后两组CysC及β2-MG均显著降低(p<001),且治疗组CysC及β2-MG均较对照组低(均p<005)。见表4。
  表3 两组患者治疗前后GFR

[±s,ml/(min·1.73 m2)]


组别

n
GFR
    治疗前 治疗后
治疗组 40 35.12±3.82 46.12±4.322)3)
对照组 36 35.93±3.67 39.56±3.881)
 注:治疗前后比较,1)p<0.05,2)p<0.001;3)与对照组比较,p<0.05

表4 两组CysC、β2-MG的比较

(±s)


组别

n
CysC/mg·L-1 β2-MG/mg·(dl)-1
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
治疗组 40 2.33±0.47 1.88±0.461)2) 0.44±0.18 0.31±0.111)2)
对照组 36 2.12±0.36 1.97±0.321) 0.42±0.16 0.37±0.121)
 注:治疗前后比较,1)p<0.001,2)与对照组比较,p<005
2.4 阿法骨化醇中长程(24周)对CKDⅢ期甲状旁腺素及骨谷氨酸蛋白变化的影响
     在肾功能不全代偿抑或在氮质血症期,经治疗后i-PTH、BGP水平均显著下降(p<0.01),见表5。
  统计资料显示CKD患者连续服用阿法骨化醇24周后,无论是在肾功能不全代偿抑或在氮质血症期,i-PTH、BGP均显著下降(p<0.01),提示阿法骨化醇在CKD迁延各期,能有效纠正i-PTH、BGP代谢异常。

表5 76例CKD患者甲状旁腺素及骨谷氨酸蛋白治疗前后变化的比较

 


CKD分期

n
i-PTH/pg·ml-1 BGP/ng·ml-1
    治疗前 治疗后 治疗前 治疗后
肾功能不全代偿期 52 6.78±1.39 3.23±0.981) 2.33±0.47 0.99±0.481)
氮质血症期 24 5.09±0.74 2.03±0.711) 1.99±2.13 0.79±0.561)
 注:治疗前后比较,1)p<0.01
2.5 两组患者恶心、呕吐等不良事件发生率分别为 10%(4/40)、8.3%(3/36),组间比较,p>0.05。
3 讨论
     CKD是体内结构异常的抗原抗体结合免疫复合物沉积导致肾小球滤过膜损伤,合并BGP、i-PTH和维生素D代谢异常。CKD原发病早期治疗多为激素、免疫抑制剂,此类外源性皮质激素对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴抑制,导致皮质功能进一步减退,降低机体免疫功能,临床主要特征是反复感染,刺激机体产生新的抗原抗体免疫复合物,是肾病反复迁延最终进入CKD的主要诱因。
     CKD时由于低钙血症、高磷酸盐血症等因素,可刺激甲状旁腺增生,i-PTH分泌增多,后者继发BGP升高,并随着病程进展而进展,i-PTH及BGP的升高反之加速CKD的进程,形成恶性循环,且造成肾动、静脉或肾小管滤过膜等组织钙化的多系统损害。
     阿法骨化醇口服后由肠道迅速吸收进入血液,经肝脏微粒体25-羟基化酶作用使侧链25位羟基化后生成具有活性lα,25-(OH)2D3。维生素D不仅可以调节体内钙磷代谢紊乱,还能通过多种机制发挥对肾脏的保护作用,如抑制系膜细胞及足细胞増殖,下调肾素-血管紧张素系统,降低慢性肾脏疾病蛋白尿等[3]。吴静等[4]研究发现,在阿法骨化醇基础上加用碳酸镧可明显改善维持性腹膜透析患者钙磷代谢紊乱,有效缓解继发甲状旁腺功能亢进。本研究显示,服用阿法骨化醇后i-PTH以及BGP并没有随着CKD病程的进展反而下降,提示阿法骨化醇能纠正CKDⅢ期患者甲状旁腺素及骨的谷氨酸蛋白异常。
     阿法骨化醇在CKD治疗过程中最重要的功能是:1)激发重建机体内免疫功能,降低免疫复合物在体内生成,减轻对肾单位损害,实现干预CKD进入ESRD期[5]。①诱导产生耐受性抗原呈递细胞;②减少效应细胞(Th1、CD4);③增加抑制细胞(Th2、CD8);④增加抗炎细胞因子(IL-4、IL-10、TGF-β)。风湿类风湿原发性肾小球肾病、糖尿病肾病、高血压肾病、系统性红斑狼疮等疾病,多为未分化结缔组织病变,患者多数存在维生素D缺乏,导致这类自身免疫性疾病原发病发展的重要因素[6]。2)阿法骨化醇在体内通过钙磷调节作用,增加体液中的Ca2+的浓度,保护细胞Ca2+-Mg2+-ATP酶活性;减少脂质过氧化,减轻肾小管细胞膜所受溶酶体毒性损伤,促进肾小管上皮细胞DNA、RNA合成,改善肾血流;Ca2+可降低毛细血管和细胞的通透性,防止渗出,抑制肾动静脉、肾小管、滤膜炎症和水肿,维持肾单位滤过功能[7]。3)通过增强吞噬细胞功能,减少自身抗体的产生[8],抑制肾小管代偿性肥大,促进肾小管上皮细胞再生及修复;抑制间质纤维化,从而减轻肾小球的病理变化,达到改善及保护肾功能的目的。

参考文献
[1] 伍锦泉,李汉桐.阿法骨化醇片对慢性尿毒症病人血清钙磷及甲状旁腺激素的影响[J].中华肾脏病杂志,1998,14(4):37.
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[3] TIAN J, LIU Y,WILLIANMS L A,et al .Potential role of active vitamin D in relarding the progress of chronice kidney disease[J].Nephrol Dial Transplant,2007,22(2):321-328.
[4] 吴 静,宋新灵,杨 霞,等.碳酸镧联合阿法骨化醇治疗维持性腹膜透析患者继发甲状旁腺功能亢进的临床效果观察[J].中国当代医药,2014,21(23):96-98.
[5] 王 钧,汪雪峰.维生素D3对自身免疫病的调节作用[J].医学综述,2012,18(3):324-326.
[6] CARVALHO JF, BLANK M, KISS E, et al. Anti-vitamin D, vitamin D in SLE: preliminary results [J].Ann N Y Acad Sci, 2007, 1109:550-557.
[7] 王建枝,殷连华.病理生理学[M].8版.北京:人民卫生出版社,2013:35-36.
[8] ADORINI L. Intervention in autoimmunity: the potential of vitamin D receptor agonists[J]. Cell Immunol,2005,233(2):115-124.

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