重症登革热患者炎症因子的变化特征

王天舒 杨兰清 卢海清：民航广州医院 广东广州 510406

重症登革热患者炎症因子的变化特征


王天舒 杨兰清 卢海清
CHANGE FEATURES OF INFLAMMATORY FACTORS IN PATIENTS WITH SEVERE DENGUE FEVER
WANG Tianshu， YANG Lanqing， LU Haiqing

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  【摘 要】 目的 观察重症登革热患者中炎症因子的变化特征，为进一步阐明登革热发病机制提供理论依据。方法 选取20名重症登革热患者和28名非重症登革热患者，记录患者临床症状及体征、血常规、血生化等指标，并动态观察患者IL-6和TNF-α水平。结果 与非重症登革热相比，重症登革热患者中腹泻、皮肤瘀斑发生率较高；血小板降低明显，ALT、CK升高明显；各时期IL-6和TNF-α水平明显升高；重症登革热患者发病7~12天时IL-6和TNF-α水平均达到高峰。结论 IL-6和TNF-α水平在重症登革热发病过程中起到重要的作用。
  【关键词】 登革热,重症,白细胞介素-6,肿瘤坏死因子α
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.03.018

  登革热（Dengue Fever，DF）大多以白纹伊蚊和埃及伊蚊为传播媒介，主要流行于热带与亚热带地区。据统计，全球每年约1亿人患有登革热，其中重症患者约为50万人，如得不到及时治疗，死亡率约为5% ［1］。2014年6~11月，广东爆发大规模登革热,患者数目多，传播快，播及范围广，重症患者较多。登革热的发病机制至今尚未完全弄清，炎症因子在其中发挥的作用越来越受到广泛关注。本研究观察重症登革热患者中炎症因子的变化特征，有助于进一步阐明登革热的发病机制，提高登革热诊治水平。
     1 对象与方法
1.1 研究对象
     选取2014年8～11月在我院急诊及感染内科住院治疗的DF确诊患者，分为重症DF组（A组）和非重症DF组（B组）。非重症DF确诊参考《登革热诊断标准（WS216-2008）》和《登革热诊疗指南（2104版）》；重症DF的诊断标准为非重症DF确诊病例加上以下至少一项：严重出血，休克，严重器官损害（ALT > 1000 IU/L、ARDS、急性心肌炎、急性肾功能衰竭、脑病和脑炎）［2］。选取临床资料和血清标本均保存良好的重症DF组20人和非重症DF组28人进行对比研究。
1.2 实验方法
1.2.1 临床特征及生化指标 检测患者血清中登革热病毒抗原NS-1和IgG/IgM抗体，试剂盒购自万孚生物技术公司，严格按照说明书操作。观察两组患者临床症状及体征，包括恶心呕吐、腹泻、牙龈出血、皮疹、皮肤瘀斑等。检测两组患者开始就诊时白细胞数、血小板数、转氨酶（ALT）、肌酸激酶（CK）和血肌酐的水平。
1.2.2 炎症因子的变化 分别于患者起病第1天、第4天、第7天和第14天检查血清白细胞介素-6（Interleukin-6,IL-6）和肿瘤坏死因子α（Tumor Necrosis Factor α,TNF-α）水平。IL -6试剂盒和TNF-α试剂盒购自YES生物技术研究有限公司，产品目录编号分别为EL10023、EL10019，试剂盒由南方医科大学南方医院感染科实验室赠送，严格按试剂盒说明书进行操作。
1.3 统计学处理
     使用软件 SPSS 16.0 进行相关统计分析，计量资料符合正态分布的数据以均数±标准差（±s）表示，不符合正态分布的数据，经自然对数转换正态化分析。两组间比较采用t检验。计数资料比较用2检验。生化指标、炎症因子水平之间采用Pearson直线相关分析和多元线性回归分析。以p<0.05为有统计学意义
     2 结果
2.1 登革热患者临床特征、预后情况及生化指标
     A组男性9人（45.0%）、女性11人（55.0%），平均年龄54.6岁。B组男性13人（46.4%）、女性15人（53.6%），平均年龄47.7岁。两组间性别、年龄比较无统计学差异。两组患者均治愈出院，随访一个月后均无明显不适。A组腹泻、皮肤瘀斑发生率较B组高（p<0.05），见表1。A组血小板计数较B组降低（p<0.05）；A组ALT、CK较B组升高（p<0.05）。其余指标两组之间无明显差异（p>0.05），见表2。
2.2 登革热患者炎症因子的变化
     A组在不同时期的炎症因子水平都较B组升高（p<005）。其中A组IL-6水平从第7天开始迅速上升（p<005），并持续7天，见图1。A组 TNF-α水平7天突然升到最高峰后（p<005），然后缓慢下降，见图2。
  表1 重症与非重症登革热患者的临床症状和体征

n（%）

组别	恶心呕吐	腹泻	牙龈出血	皮疹	皮肤瘀斑
A组(n=20)	9（45.0）	7（35.0）	3（15.0）1)	12（60.0）	5（25.0）1)
B组(n=28)	11（39.3）	1（3.6）	2（7.1）	14（50.0）	1（3.6）
p	0.125	0.007	0.340	0.348	0.039

 注：与B组比较，1）p<005

表2 重症与非重症登革热患者的血生化检查指标

（±s）

组别	白细胞数（×109/L）	血小板（×1012/L）	ALT(U/L)	CK(U/L)	Cr(mmol/L)
A组 (n=20)	3.29±1.78	72.0±38.7	182.0±127.61)	376.8±261.31)	98.6±54.3
B组(n=28)	3.16±1.92	98.6±27.3	104.5±92.1	221.1±99.4	112.4±63.4
p	0.810	0.013	0.026	0.018	0.423

 注：与B组比较，1）p<005

图1 登革热患者IL-6的动态变化

图2 登革热患者TNF-α的动态变化
2.3 登革热患者炎症因子与生化指标的相关性
     血小板计数与IL-6 （r=-0.358，p=0.008）、TNF-α （r=-0.423，p=0.010）水平负相关； TNF-α水平与ALT水平正相关 （r=0.326，p=0.028）。
     3 讨论
     80年代以来，我国曾爆发多次登革热疫情，广东省是该疾病流行高发区，其中广州市尤为严重。特别是2014年6月开始的疫情，造成数万人感染登革热。2009年WHO发布的登革热诊治指南建议登革热按照病情严重程度分为普通型和重症型，此为登革热的病理机制分析、临床治疗和流行病学调查提供了理论基础［3］。目前登革热的发病机制不明，形成多种假说，包括：细胞因子风暴、病毒细胞嗜性和组织嗜性、病毒毒力、宿主易感等。
     研究发现，重症登革热大多合并腹部疼痛、持续性呕吐或腹泻、黏膜出血、肝脏肿大及血小板计数迅速下降等 ［4］。本研究发现，与普通登革热患者相比，重症型患者腹泻、皮肤瘀斑比例明显增多，ALT、CK明显升高，血小板显著下降，这提示以上指标在临床上可作为重症登革热发作的预警信号之一。
     HOTTZ等［5］认为，过量的细胞因子（包括炎性分子）的释放可激活补体系统与凝血系统，使血管通透性增加，形成DIC，导致出血和休克。本研究中，重症登革热患者血清中IL-6和TNF-α水平在不同阶段均较同期普通型明显升高；重症登革热患者在7天以后IL-6和TNF-α升高明显，普通型升高相对较平缓；此与国外研究类似［6］,可以推断重症患者炎症因子释放、免疫系统激活都较非重症患者严重，这可能是重症患者易发生出血、DIC甚至休克较多的原因之一。研究还发现，IL-6、TNF-α升高和血小板降低呈负相关，TNF-α升高与皮肤瘀斑发生率正相关，提示TNF-α、IL-6可能参与了登革热发病过程中血小板破坏的过程。在伴随发热的病毒性脑炎患者中TNF-α、IL-6和血小板呈负相关，但机制未明 ［7］，可以推断TNF-α、IL-6可能参与了某些感染性疾病的进程，这就为进一步了解此类疾病的转归和预后提供了线索。
     在本研究中，患者多因发热为第一主诉前来就诊，大多伴随血白细胞减低，这要求接诊医生做好登革热筛查工作，及时发现重症登革热患者，给予合适的治疗，并与其他发热相鉴别［8］。本研究所揭示的重症登革热患者中炎症因子的变化特征，对揭示登革热的发病机制和病理生理过程，指导临床治疗有一定的帮助。

参考文献
［1］ HORSTICK O,MORRISON AC. Dengue disease surveillance: improving data for dengue control ［J］.PLoS Negl Trop Dis,2014,8(11):3311.
［2］ LIN CY,HUANG CH,CHEN YH. Classification of dengue: the clinical use of World Health Organization 2009 guideline ［J］.J Formos Med Assoc,2013,112(2):61-63.
［3］ HORSTICK O,JAENISCH T,MARTINEZ E,et al. Comparing the usefulness of the 1997 and 2009 WHO dengue case classification: a systematic literature review ［J］ .Am J Trop Med Hyg,2014,91(3):621-634.
［4］ POOLE-SMITH BK,GILBERT A,GONZALEZ AL,et al. Discovery and Characterization of Potential Prognostic Biomarkers for Dengue Hemorrhagic Fever. ［J］ .Am J Trop Med Hyg,2014,96(6):1218-1226.
［5］ HOTTZ ED,MEDEIROS-DE-MORAES IM,VIEIRA-DE-ABREU A,et al. Platelet activation and apoptosis modulate monocyte inflammatory responses in dengue ［J］ .J Immunol,2014,193(4):1864-1872.
［6］ YOHAN B,KENDARSARI RI,MUTIA K,et al. Growth characteristics and cytokine/chemokine induction profiles of dengue viruses in various cell lines ［J］ .Acta Virol,2014,58(1):20-27.
［7］ CUI N,LIU R,LU QB,et al. Severe fever with thrombocytopenia syndrome bunyavirus-related human encephalitis［J］.J Infect,2014,8(14):1-2.
［8］ 方 明，麦柏坚，萧翠萍.发热并白细胞计数正常或减少238例临床分析 ［J］ .现代医院，2014,14（8）：46-50.