抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展

基金项目：广东省医学科研基金（编号：A2011498）
李 卫 钟洪兰 温秀珍 黄华英：广州市胸科医院 广东广州 510095

抗结核药物致肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展

李 卫 钟洪兰 温秀珍 黄华英
THE PREVENTION AND TREATMENT OF ANTI-TB DRUG INDUCED LIVER INJURIES: A LITERATURE REVIEW 
LI Wei, ZHONG Honglan, WEN Xiuzhen, et al

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  【摘 要】 目的 为结核病诊疗过程中抗结核药所致药物性肝损伤的预防和治疗药物的选择提供参考。方法 以“药物性肝损伤”、“抗结核药”、“药物性肝损伤发病机制”、“护肝药物”等为关键词，通过PubMed、ScienceDirect和万方数据库检索国内外相关文献，综述了抗结核药致药物性肝损伤的发病机制及预防和治疗药物研究进展。结果 抗结核药所致药物性肝损伤确切机制尚未完全透彻，目前观点主要存在“免疫介导肝损伤”和“非免疫介导的对肝脏的直接毒性作用”两种机制。已用于临床的护肝药物主要有抗炎抗氧化、降酶、利胆降脂、保护和修复肝细胞等药理作用机制的药物制剂。结论 由于致病因素复杂，在应用护肝药物时，应考虑患者具体情况，权衡利弊，根据各类护肝药物的药理作用特点，合理选择恰当的护肝药物，密切关注不良反应，最大程度保证患者用药的有效性和安全性，避免护肝药的无指征滥用和不必要联用。
  【关键词】 抗结核药,护肝药,药物性肝损伤,合理用药
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.09.002

  肝损伤是抗结核治疗中最常见的不良反应，有文献报道其发生率为16%~30%［1］，笔者检索近10 年的32篇文献其平均肝损伤发生率为31.48%。伴发基础肝病的患者使用抗结核药后肝损伤的发生率更高，有文献报道HBsAg阳性合并结核的肝损率高达50%［2］；药物性肝损伤常导致部分患者中途停药，更严重的可致死亡。为了减少肝损伤的发生及保证化疗方案的实施，据文献报道及我院的临床实践，临床应用保肝药预防和治疗抗结核药致肝损害，取得了较好的疗效，但同时也出现一些保肝药过度使用、滥用或联用品种过多的问题［3］。为了使临床更有效地选择应用各类护肝药，规范护肝药的合理应用，笔者将从抗结核药致肝损机制，药物性肝损害的诊断、分级标准，各类护肝药的护肝机制、药理特点，预防护肝与治疗意义，护肝用药疗程等方面进行综合论述分析，以期为临床用药提供相应的药学信息。
     1 抗结核药致肝损发生机制
     就抗结核药物所致肝损伤（Antutiberculosis Drug-induced Hepatic-injury,ADIH）的发生机制，现有学说一般认为主要有免疫机制和非免疫机制［4-5］。
1.1 免疫机制
     免疫机制认为抗结核药可使体内组胺蓄积引发I型变态反应，也可作为半抗原形成免疫复合物引发II、III、IV型变态反应而致肝损伤。免疫反应中产生的各种细胞因子可招募其他炎性细胞，被趋化的中性粒细胞进一步释放细胞因子，作用于肝窦细胞、Kupffer细胞、储脂细胞，产生局部循环障碍、肉芽肿、纤维化，肝细胞可直接被炎症反应中产生的氧化应激产物杀伤或在TNF/Fas的作用下凋亡［6］。这类肝损害的发生与用药剂量无密切关系，小剂量异烟肼、利福平（引起Ⅳ型超敏反应致肝损伤）、吡嗪酰胺引起肝损伤就属这型，它们引起免疫性肝损伤，可使含有微丝的胆汁排泄结构发生障碍，多数学者认为对氨基杨酸钠还可引起细胞免疫反应损伤肝脏，肝损伤常在高热、皮疹后出现［7］。
1.2 非免疫机制
     非免疫机制主要涉及药物在肝内代谢的三相反应，这类肝损伤的发生与用药剂量密切相关，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、氨硫脲、乙硫异烟肼、丙硫异烟胺有明显的量效关系，这些药物及其代谢产物可造成肝细胞直接损害和间接损害。直接损害是药物及其代谢产物的肝细胞毒性直接造成肝细胞坏死变形，如异烟肼的代谢产物乙酰肼通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变形、坏死；代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应就引起药物性肝炎。间接损害是其代谢产物及其本体干扰或阻断肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍，如吡嗪酰胺通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞浆膜发生变性和坏死；利福平干扰胆红素与葡萄糖醛酸结合和排泄，而致非血结合型胆红素增高，黄疸和排泄色素功能受损。
  总之，抗结核药所致肝损害发生机制相当复杂，无论何种机制，最终对肝细胞造成两种结果：①干扰肝细胞内代谢过程，导致肝内胆汁淤积，脂肪变性和坏死；②通过毒害肝细胞基本结构，破坏肝细胞，最终导致肝细胞坏死（通过免疫反应导致肝细胞坏死，活性代谢产物如（自由基、药物及肝细胞毒代谢物）导致分子病变。临床上可将药物性肝损伤分为三种类型：①肝细胞损伤型，主要表现为ALT显著升高，通常先于总胆红素和ALP升高，临床诊断标准为：血清ALT≥2倍ULN，且ALP正常或ALT/ALP升高倍数比值I>5。临床表现不典型，可伴有过敏症状。如合并胆红素升高，则预后不佳(病死率超过10％)或需要肝移植。②胆汁淤积型：该类型的预后相对较好，很少发生肝硬化。患者主要表现为血清ALP水平升高，且先于ALT升高，或者ALP升高幅度较ALT升高更明显，临床诊断标准：血清ALP≥2倍ULN，血清ALT正常；或血清ALT/ALP升高倍数比值≤2。③混合型：患者主要表现为血清ALT和ALP水平同时升高，且ALT≥2倍ULN，ALT/ALP升高倍数比值为2～5。
     2 药物性肝损伤的指标、诊断标准
2.1 评价指标
     药物性肝损伤时谷丙转氨酶ALT、谷草转氨酶AST、碱性磷酸酶(ALP)、γ-谷氨酰转肽酶(γ-GT或GGT)、胆红素等肝胆指标异常，反映了肝细胞受损情况及损伤程度。ALT是最敏感的急性肝细胞损伤指标，AST主要反映的是肝脏损伤程度。在重症肝损伤时，由于大量肝细胞坏死，血中ALT逐渐下降，而此时胆红素却进行性升高，即出现“胆酶分离”现象，这常常是肝坏死的前兆。而碱性磷酸酶和γ-谷氨酰转肽酶是诊断胆道系统疾病时常用的指标。临床上可表现出恶心、呕吐、上腹不适、食欲不振、乏力、肝区疼痛、肝脾肿大、黄疸甚至肝昏迷等症状，同时可能伴有发热、皮疹、关节痛、白细胞减少、嗜酸细胞增多（＞5%）的肝外表现。
2.2 诊断标准
     主要经肝穿病理确诊和(或)符合2007年消化病分会肝胆疾病协作组提出的急性药物性肝损伤临床诊断标准：①有与药物性肝损伤发病规律相象的潜伏期，初次用药后出现肝损伤的潜伏期一般在5~90 d；②有停药后异常肝脏指标迅速恢复的临床过程；③必须排除其他病因或疾病所致的肝损伤；④再次用药反应阳性。也有报道显示：改良的RUCAM评分系统应用于药物性肝损伤的诊断，简便可行，具有较高的诊断可操作性和准确率，更符合临床诊断［8］。但此评分系统还不能对药物性肝损伤进行早期诊断。
2.3 分级标准
     药物性肝损伤按严重程度分为轻度、中度、重度3型：①轻度：ALT≤正常值3倍，或者胆红素≥正常值2倍；②中度：ALT为正常值的3~10倍，或者胆红素为正常值的2~5倍；③重度：ALT>正常值10倍，或者胆红素>正常值5倍。
3 护肝药的药理作用机制及特点
3.1 抗自由基、抗炎、抗氧化
     ①还原型谷胱甘肽：广泛分布于各组织器官，在肝细胞内含量最为丰富，它与体内过氧化物和自由基结合，具有对抗氧化剂破坏巯基及脏器、保护细胞中含巯基的蛋白和酶的作用，参与肝脏代谢、解毒、抗损伤多个环节。可清除化疗药物形成的氧自由基或与化疗药物结合成低毒产物，保护或恢复细胞功能，特别是对反映肝细胞损伤状况的转氨酶有明显的保护作用［9-12］。②水飞蓟素制剂：具有抗脂质过氧化、清除自由基、稳定肝细胞膜和保护肝细胞的酶系统等作用，从而提高肝脏解毒能力，可有效预防抗结核药物所致的肝损伤［13-16］。③硫普罗宁：一种新型含游离巯基的甘氨酸衍生物，具有保护肝细胞及促肝细胞再生，清除自由基和对重金属解毒的作用［17］，可提高肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性，降低丙二醛（MDA）水平，发挥抗氧化作用［18］，对慢性肝炎、脂肪肝、药物性肝损有明显疗效［19-22］。④双环醇：可清除自由基，保护肝细胞膜和线粒体，使肝细胞核DNA免受损伤，减少细胞凋亡发生，对慢性乙型肝炎有很好的降血清转氨酶效果，可减轻慢性乙肝患者肝脏炎性反应，有一定抗肝炎病毒作用。可明显改善抗结核药物引发的肝损伤，尤其是降低ALT效果显著［23-26］。
3.2 利胆、降脂
     ①多烯磷脂酰胆碱：是一种生理性磷脂，主要药理作用为通过改善脂肪酸代谢抑制肝脏脂质沉积［27-28］，改善血液和肝脏的脂质代谢，减轻肝细胞脂肪变性和坏死，此外还可减少肝脏氧应激和脂质过氧化，减轻肝细胞损伤和凋亡［29］。蛋氨酸重酒石酸胆碱的药理作用为通过促进磷脂酰胆碱合成，从而发挥防治肝脏脂肪蓄积的作用。②茴三硫：可增强肝脏谷胱甘肽(GSH)水平，降低谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性，增强肝细胞活力，促进胆汁、胆酸和胆色素分泌，可有效对抗肝脏脂质过氧化水平升高及肝细胞受损，减轻肝脏脂变、炎症坏死，具有较好的调节血脂功能［30-32］。③甲硫氨酸维生素B1：为甲硫氨酸和维生素B1的复合制剂。甲硫氨酸为人体必需八种氨基酸之一，在人体内与ATP结合生成S-腺苷氨酸。可减少肝内胆汁淤积，转硫基作用加强，促进黄胆消退和肝细胞功能恢复，促进体内脂肪代谢的转运，防止脂肪沉积。形成卵磷脂，有降脂作用；能促进肝脂肪代谢［33］，有助于妊娠期肝内淤积症治疗［33-35］。④熊去氧胆酸：促进鹅脱氧胆酸等疏水性胆汁酸的排泌，增加胆汁引流，有明显的利胆作用［36］。⑤腺苷蛋氨酸：可调节肝脏细胞膜流动性，促进解毒过程中硫化产物合成的作用，有助于防止胆汁淤积，还可通过免疫调节起到保肝作用［37］。
3.3 降酶治疗
     血清转氨酶升高，且伴发乏力、食欲不振、恶心和呕吐等胃肠道症状者，可在保肝治疗的基础上适当、短期使用降酶药物。代表药物有联苯双酯，该药为五味子丙素的中间体，能减轻因四氯化碳及硫代乙酰胺引起的血清ALT升高，该药近期降低ALT作用较为肯定，但远期疗效较差，停药后容易反跳，且有用药后出现黄疸及病情恶化的报道；五味子木脂素类成分可明显降低四氯化碳所致动物肝脏损伤引起的转氨酶升高，有效活性成分主要为五味子甲素、乙素、丙素等木脂素类化合物［38］。常见的临床在用含五味子降酶成分的中成药有肝喜乐胶囊、复方益肝灵胶囊、肝得治胶囊、参灵肝康胶囊、参芪肝康胶囊、复方五仁醇胶囊、降酶灵胶囊、利肝隆胶囊、五酯滴丸、五酯软胶囊等。双环醇除抗炎保肝作用外，也具有较好的降酶效果。
3.4 甘草酸制剂
     具有多种肝细胞保护机制，该类药物具有类固醇样作用，以对抗各类肝脏炎症著称，兼有抗氧化、保护肝细胞膜、抗肝纤维化及改善肝功能的作用，临床广泛应用于各类肝炎的预防和治疗［39］。甘草酸制剂可抑制抗结核药激活肝微粒体酶系统，消除药物代谢过程中产生氧自由基和过氧化脂质形成，减轻肝细胞损伤，同时也能增强细胞的解毒作用和抵抗力，还能降低血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶，特别适用于因超敏反应所致的肝损害，替代激素，取得激素样效果，而副作用不如激素明显。第三代、第四代甘草制剂主要包括甘草酸二铵和异甘草酸镁，相对于第一代甘草酸单胺制剂更具脂溶性，吸收更好；体内分布更合理，肝脏靶向性更强；抗炎作用更强；对11-β-羟基类固醇脱氢酶抑制更弱，毒性更低［40］。
3.5 刺激肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生
     促肝细胞生长素可刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生，可用于亚急性重型肝炎的辅助治疗。重症药物性肝损患者可用人工肝支持疗法或人工肾治疗，必要时进行肝移植。
3.6 改善肝细胞代谢
     腺苷三磷酸、辅酶A、肌苷和各种水溶性维生素类（维生素C、复合维生素B）等能提供肝脏代谢物质，在一定程度上起到保护肝细胞的作用。脂溶性维生素的剂量较大时可能加重肝脏负担，一般不建议使用。葡醛内酯具有保护肝脏及解毒作用，与含有羟基或羧基的毒物结合，形成低毒或无毒结合物由尿排出。
4 护肝药物的合理应用
     　　为保证顺利、有效实施抗结核治疗方案，避免药物性肝损伤的发生，需合理应用护肝药物。近年来，抗结核治疗中护肝药物的治疗费用呈现上升趋势，增加了患者的经济和身体负担，因此，合理应用护肝药物是亟需高度重视的问题。合理用药［41］的基本原则是“安全、有效、经济、方便”，护肝药物的应用首先应明确诊断与分级，根据患者肝脏基础情况、是否存在药物性肝损伤高危因素、药物的疗效和价格，正确评估用药成本和风险收益，合理选择1~2种护肝药物。
     　　护肝药物品种繁多，应选择作用机制明确并有循证医学证据支持的药物，同时药物的安全性也是十分重要的因素，即使是护肝药物也是经过肝脏代谢的，不仅加重肝脏代谢负担，也可能产生毒性代谢产物，对于已出现药物性肝损伤的患者，更应关注药物的不良反应、禁忌症及其与其他药物是否存在相互作用等问题。临床医生应根据药物性肝损患者的病因、分型、分期、合并症及药物效能选用护肝药，如肝细胞损伤型患者可选用抗炎机制为主的甘草酸制剂、双环醇、还原型谷胱甘肽和硫普罗宁等，胆汁淤积型患者可选用利胆作用为主的熊去氧胆酸、腺苷蛋氨酸和茴三硫等药物，未完全戒酒者宜用多烯磷脂酰胆碱和腺苷蛋氨酸等，合并糖尿病和高脂血症者可选用多烯磷脂酰胆碱和水飞蓟素等。
     　　此外，护肝药物本身潜在的肝损害问题也不能忽略。药物生产过程中的杂质、药物的赋形剂或溶解剂可能有轻微毒性，因此，建议临床上尽可能避免联合使用多种护肝药，既可减轻多药合用导致的肝脏负担，降低不良反应发生率，也可避免联用机制相同的药物造成不必要的浪费。
     　　有学者认为，降酶药物并不能等同于一般的保肝药物使用。降酶药物主要药理作用在于迅速降低ALT，改善酶损害的症状，如五味子类降酶药并不能保护肝细胞，降低ALT只是控制症状，而损伤的肝细胞并未得到修复，炎症反应依然存在，停用降酶药后极易发生ALT“反跳”现象。而还原性谷胱甘肽、甘草酸制剂等抗炎并修复肝细胞的保肝药物可以减轻损伤肝细胞的炎症反应，虽降低ALT速度较降酶药慢，但可逐渐修复多个肝脏生化指标，停药后较少出现“反跳”。因此降酶药物应以辅助治疗为主，控制症状，但不能作为病因治疗长期应用。不仅如此，预防性降酶用药可能会掩盖肝损害时的ALT升高，干扰对肝损的判定。
     　　关于护肝药物的应用疗程，迄今没有严格的、符合循证医学要求的有关保肝药物疗程的对照研究的报告；其次，由于抗结核药致肝损害的机制迥异，不同个体肝损害程度差异也很大；另外，肝功能常规检测项目转氨酶也不能敏感和全面地反映和评判肝损害程度。鉴于上述，界定保肝药物的疗程是非常困难的。与疗程相伴的问题，是保肝药物尤其是降酶药物停止使用后出现所谓“反跳”，因为被动的保肝不是病因治疗，抗结核用药过程中肝损害因素是持续存在的，一旦停止使用，反映肝损害的各种指标就可能再发异常。对于有疗效者不可骤然停药，应根据病情逐渐减量，维持治疗，然后缓慢停药，以免病情反复。
     　　我国临床医生在抗结核治疗过程中同时加用护肝药物，以预防药物性肝损伤的发生，而这种预防性治疗的确切疗效和必要性尚存争议，“常规加用护肝药可显著降低患者DILI发生率”和“预防性保肝治疗与对照组DILI发生率无显著差别”两种观点均存在，但相关临床研究多为小样本、无安慰剂对照和非盲临床试验，缺乏系统性评价。目前已达成较为一致共识的是对于存在DILI高危因素的患者，耐受性较差，DILI发生率可高达74.5%，可在抗结核治疗同时给予护肝药物干预，公认的高危因素有高龄、营养不良、HIV感染、嗜酒、病毒性肝炎或肝炎病毒携带者、有肝病史和重症结核患者，其他包括遗传易感因素如慢乙酰化状态个体发生率较快乙酰化型高，基因多态性：N-2酰转移酶2、CYP450、谷胱甘肽S-转移酶基因多态性可能与抗结核药所致肝损伤有关［42-43］。
     　　没有发展为肝硬化的药物性肝损伤患者，甚至在早期肝硬化患者，体内的肝脏2相代谢酶并不缺乏，因此使用那些旨在提供结合代谢产物的保肝药意义不大（包括各种水溶性维生素，如维生素C、复合维生B以及辅酶A等。脂溶性维生素剂量大时可能加肝脏负担，一般不用。促进肝细胞生长的一些生物制剂目前在使用上存在适应证过宽、使用剂量过大的问题。对于轻中度慢性肝炎，促进肝细胞再生的必要性不强。而在肝衰竭，如果不能有效抑制严重肝损害的级联反应，肝细胞生长的环境没有得到根本改善，那么促进肝细胞再生的作用就非常有限。
     抗结核药物致肝损伤是影响抗结核治疗成败的关键因素之一，在患者存在高危因素的情况下，有效的预防性护肝治疗可减少发病率。护肝药物品种繁多，护肝机制非常复杂，对于抗结核药所致DILI，应根据患者的诊断、病情和基础生理情况、肝损伤类型和程度，合理选择护肝药物不仅可以最大地程度上发挥保肝作用，而且可以减少不必要的用药，减轻结核病患者的用药负担，这对保证患者的抗结核疗效和依从性具有重要意义。对于存在DILI高危因素的患者，可在抗结核治疗的同时给予保肝药物治疗。深入探讨和揭示护肝药物的作用机制，客观评价护肝药物的临床疗效，合理选用护肝药物，规划用药疗程，仍然是今后需要高度重视的问题，亟需广大基础医学、结核病、肝病和药学专业人员携手合作，开展科学、严谨的多中心、大样本和随机对照研究，阐明上述问题，为广大结核病患者谋福祉。

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