晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗的新进展

吴珍珍：南方医科大学南方医院 广东广州 510515

晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗的新进展

吴珍珍
MOLECULAR TARGETED THERAPY FOR ADVANCED GASTRIC CANCER: A LITERATURE REVIEW
WU Zhenzhen 

---

  【摘 要】 胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，晚期胃癌因治疗手段有限而预后较差。血管生成相关通路对胃癌侵袭转移起到了至关重要的促进作用，针对其中关键分子的抗血管生成分子靶向药物为抑制胃癌进展、提高晚期胃癌疗效提供了新的可能。目前治疗晚期胃癌的抗血管生成分子靶向药物主要包括：单克隆抗体、酪氨酸激酶、VEGF捕获物以及重组人血管内皮抑制素等几类。虽然贝伐珠单抗以及索拉非尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂用于治疗晚期胃癌方面的表现不尽如人意，而Ramucirumab相关临床试验的成功已为晚期胃癌抗血管生成治疗带来了希望。未来可通过抗血管生成治疗联合传统化疗或与免疫治疗相结合、更为细致的亚组研究、探索预测疗效标志物来进一步推动晚期胃癌抗血管分子靶向治疗的研究。 
  【关键词】 晚期胃癌,抗血管生成,分子靶向
  doi:10.3969/j.issn.1671-332X.2015.05.005

  胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一［1］，目前仍有不少胃癌患者在确诊时已发生转移。而传统化疗作为晚期胃癌的主要治疗手段，未能较好地改善患者生活质量以及延长生存时间。因而，寻求更为有效的治疗方法一直是晚期胃癌研究的一大挑战。随着分子水平胃癌研究的不断深入，多个信号传导通路被证实参与了胃癌的发生和发展。其中，血管生成相关通路对胃癌侵袭转移起到了至关重要的促进作用，而抑制血管生成则可抑制肿瘤的生长与转移。相应地，针对血管生成相关通路中关键分子的抗血管生成分子靶向药物为抑制胃癌进展，提高晚期胃癌疗效提供了新的可能。本文对相关研究的新进展进行综述。
     1 血管生成与胃癌
     与正常组织类似，胃癌细胞在生长扩散过程中需要持续的氧气和能量供应。为满足此需求，肿瘤相关新生血管不断形成，促进了胃癌的进展与转移。胃癌细胞通过血管生成相关通路之间相互作用调节新生血管的形成，其中的关键分子起着重要的信号传递作用［2］。目前研究较为广泛并已研发出相关分子靶向药物的胃癌血管生成相关分子主要有血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF）以及其受体，即血管内皮生长因子受体（Vascular Endothelial Growth Factor Receptor，VEGFR）；成纤维生长因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor）；基质金属蛋白（Matrix Metallo Preteinases，MMP）等。其中最为重要的是VEGF以及VEFGR［3］。
     VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D；其受体VEGFR包括VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3。VEGF通过与其受体VEGFR结合来发挥效应，包括有：①增加血管内皮通透性；②促进内皮细胞有丝分裂；③诱导血管内皮细胞表达基质蛋白酶，降解基质和血管基膜，促进内皮细胞迁移等。VEGF和VEGFR在胃癌组织中高表达，位于促进胃癌新生血管形成的中心节点，与胃癌患者的不良预后密切相关［3-4］。
     2 抗血管生成单克隆抗体
2.1 靶向VEGF的单克隆抗体
     贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种特异性靶向VEGF-A的人源化单克隆抗体，目前已成功应用于多种实体肿瘤的治疗中，包括结直肠癌、乳腺癌等［5-6］。然而，根据现有的临床试验结果，贝伐珠单抗在晚期胃癌治疗中并没有如预期那样使得患者获益。早期，AVAGAST 作为一项多中心随机对照试验，旨在研究贝伐珠单抗联合卡培他滨以及顺铂作为晚期胃癌一线治疗方案的临床疗效。尽管结果显示贝伐珠单抗与安慰剂相比可提高总反应率（460% vs 374%，p=00315）并延长中位无进展生存时间（67 vs 53个月，p=00037），但是在总生存时间上并无统计学差异（121 vs 101个月，p=01002）［7］。由于AVAGAST受试者大部分为欧美患者且亚组分析显示贝伐珠单抗对欧美患者有效而对亚洲患者无效，随后另一项设计类似的纳入更多亚洲患者的多中心随机临床试验AVATAR展开。可惜，此项临床试验的初步结果同样不支持贝伐珠单抗在晚期胃癌治疗中的应用。新近发布的中国患者亚组结果分析显示，贝伐珠单抗组与安慰组在中位无进展生存时间和中位总生存时间上并无显著性差异［8］。
2.2 靶向VEGFR的单克隆抗体
     Ramucirumab是一种完全人源性的靶向VEGFR的单克隆抗体，可特异性与VEGFR-2结合并阻止其活化，从而达到阻断肿瘤血管新生的目的。目前Ramucirumab已成功进入临床应用阶段，成为晚期胃癌二线治疗的选择之一［9］。REGARD（NCT00917384）是一项将Ramucirumab单药与最佳支持治疗和安慰剂比较的Ⅲ期临床试验。其结果显示，Ramucirumab较安慰剂而言，对中位总生存时间有显著的延长（5.2 vs 3.8个月，p=0.047），此结果经多因素校正后仍有统计学差异［10］。可见，Ramucirumab单药治疗晚期胃癌前景是十分可观的。同时，在联合用药方面，另一项关键的Ⅲ期临床试验RAINBOW（NCT01170663）证实了Ramucirumab联合传统化疗在晚期胃癌二线治疗中具有较好的临床疗效。在这项临床试验中，研究者将Ramucirumab与紫杉醇联合用于一线治疗失败的晚期胃癌患者，结果表明治疗组较安慰剂组在中位总生存时间上延长了2个月（96 vs 74 个月，p=0017），说明Ramucirumab与紫杉醇联用也可能成为晚期胃癌二线治疗的标准方案之一［11］。因此，根据这两个重要的Ⅲ期临床试验结果，欧洲药品管理局（EMA）和美国药品管理局（FDA）均于2014年批准Ramuciruma作为二线治疗药物用于胃癌患者，可单独或与紫杉醇联合应用。
     3 抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂
3.1 靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂
     阿帕替尼（Apatinib）是一种可针对VEGFR-2 的多靶点TKI。一项纳入141名受试者的Ⅱ期临床试验比较了不同给药方式（850 mg,1次/日或425 mg,2次/日）的阿帕替尼与安慰剂比较是否能延长晚期胃癌患者的无进展生存时间和总生存时间，其结果显示，850 mg,1次/日组、425 mg,2次/日组中位无进展生存时间和中位总生存时间均较安慰剂组有不同程度的延长［12］。同时，阿帕替尼针对一二线治疗失败的中国晚期胃癌患者的Ⅲ期临床试验（NCT01512745）正在进行。
     索拉非尼（Sorafenib）是一种可靶向VEGFR-2、VEGFR-3以及PDGFR的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂（Tyrosine Kinase Inhibitor，TKIs）。一项纳入44名转移或局部晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验表明索拉非尼联合多西他赛以及顺铂可获得5.8个月的中位无进展生存时间和13.6个月的中位总生存时间［13］。同时，索拉非尼联合奥沙利铂（NCT01262482）或顺铂与卡培他滨（NCT01187212）的Ⅱ期临床试验正在进行。
     舒尼替尼（Sunitinib）也是一种多靶点TKI，其靶点VEFGR、PDGFR等均与血管生成相关。遗憾的是，舒尼替尼单药作为治疗一线治疗失败的晚期胃癌患者的临床疗效并不十分显著。根据一项纳入72名亚洲晚期胃癌患者的Ⅱ期临床试验结果，舒尼替尼单药仅可获得2.6%的部分缓解率，仅有32.1%的受试者获得大于6周的疾病稳定期，且2.3个月的中位无进展生存期和6.8个月的中位总生存期并不理想［14］。舒尼替尼单药治疗化疗耐药的晚期胃癌也仅达到5.8个月的中位总生存期［15］。与此同时，虽然多个Ⅰ期临床试验已证实舒尼替尼联合传统化疗的安全性以及可耐受性［16-17］，但其能否使得临床获益仍有待更多随机对照试验的进一步研究。
     除上述TKI外，同时靶向VEGFR-1和VEGFR-2的西地尼布（Cediranib）与S-1或卡培他滨联用作为一线方案治疗晚期胃癌的安全性、可耐受性已经Ⅰ期临床试验证实；Celatinib、Lucitanib等可靶向VEFGR的酪氨酸激酶用于治疗晚期胃癌也已经展开了相应的临床试验（NCT00952497；NCT01283945）［18］。
3.2 靶向FGFR的酪氨酸激酶抑制剂
     多韦替尼（Dovitinib）是靶向成纤维生成因子受体（Fibroblast Growth Factor Receptor，FGFR）的多靶点TKIs，其单药治疗具有FGFR-2扩增的转移或局部不可切除晚期胃癌的Ⅱ期临床试验研究（NCT01719549）已展开。另一种针对FGFR的TKIs-AZD4547与紫杉醇比较治疗具有FGFR-2扩增的晚期胃癌的Ⅱ期临床试验（NCT01457846）也在进行中。另外，有文献报道，一种FGFR抑制剂——帕唑帕尼（Pazopanib），对具有FGFR-2扩增的胃癌细胞株的多种生物学行为均有较强抑制作用，包括包括细胞增殖、克隆形成能力以及细胞周期［19］。
4 其他抗血管生成分子靶向药物
4.1 VEGF捕获物
     阿柏西普（Aflibercept）是一种重组融合蛋白，由VEGFR-1和VEGFR-2的胞外区与人体免疫球蛋白G1的可结晶片段融合而成，具有捕获VEGF的功能，从而抑制VEGF/VEGF信号通路。研究表明，阿柏西普联合曲妥珠单抗对于人表皮生长因子受体2（Human Epithelial Growth Factor Receptor 2，HER-2）阳性的胃癌患者有效［20］。进而，阿柏西普治疗胃癌的Ⅱ期临床试验（NCT01747551）也已经展开。
4.2 重组人血管内皮抑制素
     重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的新型重组人血管内皮抑素，能特异性抑制血管内皮细胞增殖，从而阻断新生血管形成，抑制肿瘤进展。最新临床研究表明，恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌可获得8.0个月的中位无进展生存时间和11.0个月的中位总生存时间，有效率为41.7％，疾病控制率为66.7％，提示恩度联合多西他赛、铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌疗效确切，安全性良好，值得进一步研究［21］。
     5 展望
     血管生成是肿瘤组织的一大生物学特征，与肿瘤的侵袭转移密切相关［2］，胃癌亦是如此。在胃癌血管生成相关机制研究不断深入的今天，研究者越来越重视阻断新生血管对于抑制胃癌进展所起到的重要作用并不断研发各种抗血管分子靶向药物，期望借此改善胃癌患者，尤其是失去手术机会的晚期胃癌患者的临床预后。
     晚期胃癌抗血管生成分子靶向治疗研究并非一帆风顺。早年的AVAGAST研究以及随后的AVATAR研究表明贝伐珠单抗作为一线方案治疗晚期胃癌失败［22］。同时，索拉非尼、舒尼替尼等酪氨酸激酶抑制剂用于治疗晚期胃癌方面的表现也不尽如人意。而Ramucirumab在REGARD和RAINBOW两个Ⅲ期临床试验中所取得的阳性结果还是为晚期胃癌抗血管生成治疗带来了希望［23］。定位于三线治疗的阿帕替尼应用于晚期胃癌患者的Ⅲ期临床试验也已经在我国展开。抗血管生成分子靶向治疗研究虽然在二三线治疗中获得了一定的成功，但在一线治疗方面仍旧有所欠缺，二三线治疗方案的选择面也较为狭窄。
     未来，晚期胃癌的抗血管生成治疗研究方向可能是：①抗血管分子靶向药物与传统化疗相结合治疗晚期胃癌；②根据受试者的不同特征进行细致的亚组研究，使分子靶向治疗更具人群针对性；③利用基因组学和蛋白组学的研究进展，探索预测疗效标志物［24］；④通过血管生成与肿瘤微环境以及肿瘤免疫之间的联系，将抗血管生成治疗与免疫治疗相结合［25］。除此之外，基础研究更为深入地理解抗血管生成机制也有助于解开晚期胃癌抗血管分子靶向药物临床应用中的困惑。

参考文献
［1］ 陈万青,郑荣寿,曾红梅,等.2011年中国恶性肿瘤发病和死亡分析［J］.中国肿瘤,2015,24(1): 1-10.
［2］ HANAHAN D, WEINBERG RA. Hallmarks of cancer: the next generation［J］. Cell, 2011, 144(5):646-674.
［3］ WU WK, CHO CH, LEE CW, et al. Dysregulation of cellular signaling in gastric cancer［J］. Cancer Lett, 2010, 295(2): 144-153.
［4］ ABDEL-RAHMAN O. Targeting vascular endothelial growth factor (VEGF) pathway in gastric cancer: preclinical and clinical aspects［J］. Crit Rev Oncol Hematol, 2015, 3(1): 18-27.
［5］ CLARKE JM, HURWITZ HI, RANGWALA F. Understanding the mechanisms of action of antiangiogenic agents in metastatic colorectal cancer: a clinician's perspective［J］. Cancer Treat Rev, 2014, 40(9): 1065-1072.
［6］ KAWALEC P, LOPUCH S, MIKRUT A. Effectiveness of Targeted Therapy in Patients With Previously Untreated Metastatic Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis［J］. Clin Breast Cancer, 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.clbc.2014.10.006.
［7］ OHTSU A, SHAH MA, VAN CUTSEM E, et al. Bevacizumab in combination with chemotherapy as first-line therapy in advanced gastric cancer: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III study［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(30): 3968-3976.
［8］ SHEN L, LI J, XU J, et al. Bevacizumab plus capecitabine and cisplatin in Chinese patients with inoperable locally advanced or metastatic gastric or gastroesophageal junction cancer: randomized, double-blind, phase III study (AVATAR study)［J］. Gastric Cancer, 2015, 18(1): 168-176.
［9］ JAVLE M, SMYTH EC, CHAU I. Ramucirumab: successfully targeting angiogenesis in gastric cancer［J］. Clin Cancer Res,2014, 20(23): 5875-5881.
［10］ FUCHS CS, TOMASEK J, YONG CJ, et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial［J］. Lancet, 2014, 383(9911): 31-39.
［11］ WILKE H, MURO K, VAN CUTSEM E, et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial［J］. Lancet Oncol, 2014, 15(11): 1224-1235.
［12］ LI J, QIN S, XU J, et al. A randomized, double-blind, multicenter, phase, three-arm, placebo-control study of apatinib as third-line treatment in patients with metastatic gastric carcinoma ［J］. J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl): 4019.
［13］ SUN W, POWELL M, O'DWYER PJ, et al. Phase II study of sorafenib in combination with docetaxel and cisplatin in the treatment of metastatic or advanced gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma: ECOG 5203［J］. J Clin Oncol, 2010, 28: 2947-2951.
［14］ BANG YJ, KANG YK, KANG WK, et al. Phase II study of sunitinib as second-line treatment for advanced gastric cancer［J］. Invest New Drugs, 2011, 29: 1449-1458.
［15］ MOEHLER M, MUELLER A, HARTMANN JT, et al. An openlabel, multicentre biomarker-oriented AIO phase II trial of sunitinib for patients with chemo-refractory advanced gastric cancer［J］. Eur J Cancer, 2011, 47: 1511-1520.
［16］ G?MEZ-MART?N C1, SALAZAR R, MONTAGUT C, GIL-MART?N M, et al. A phase I, dose-finding study of sunitinib combined with cisplatin and 5-fluorouracil in patients with advanced gastric cancer［J］. Invest New Drugs,2013, 31(2): 390-398.
［17］ LEE KW, PARK SR, OH DY, et al. Phase I study of sunitinib plus capecitabine/cisplatin or capecitabine/oxaliplatin in advanced gastric cancer［J］. Invest New Drugs, 2013, 31(6): 1547-1558.
［18］ YANG W, RAUFI A, KLEMPNER SJ. Targeted therapy for gastric cancer: molecular pathways and ongoing investigations［J］. Biochim Biophys Acta, 2014, 1846(1): 232-237.
［19］ KIM ST, JANG HL, LEE SJ, et al. Pazopanib, a novel multitargeted kinase inhibitor, shows potent in vitro antitumor activity in gastric cancer cell lines with FGFR2 amplification［J］. Mol Cancer Ther, 2014, 13(11): 2527-2536.
［20］ SINGH R, KIM WJ, KIM PH, et al. Combined blockade of HER2 and VEGF exerts greater growth inhibition of HER2-overexpressing gastric cancer xenografts than individual blockade［J］. Exp Mol Med, 2013, 45:e52.
［21］ 杜春霞,陈闪闪,刘潇衍,等.重组人血管内皮抑素联合多西他赛?铂类和氟尿嘧啶类一线治疗进展期胃癌的临床观察［J］. 临床肿瘤学杂志, 2014, (10): 925-928.
［22］ PARK DO J, THOMAS NJ, YOON C, et al.Vascular endothelial growth factor a inhibition in gastric cancer［J］. Gastric Cancer, 2015, 18(1): 33-42.
［23］ ILSON DH. Angiogenesis in gastric cancer: hitting the target?［J］. Lancet, 2014, 383(9911): 4-6.
［24］ Cancer Genome Atlas Research Network. Comprehensive molecular characterization of gastric adenocarcinoma［J］. Natur, 2014, 513(7517): 202-209.
［25］ DVORAK HF. Tumors: wounds that do not heal-redux［J］. Cancer Immunol Res, 2015, 3(1): 1-11.